Le patient 31 : Comment la dynamique de transmission du SARS-CoV-2 devrait éclairer la politique, ou le nouveau paradigme de Pareto et le paradoxe de l’amitié (partie 3)

Retrouvez ici la première et la deuxième partie

Tribune : Paradoxe de l’amitié et efficacité rétrospective dans le cadre du « contact tracing » de la Covid-19

Efficacité du traçage rétrospectif

Plusieurs études montrent l’efficacité du traçage rétrospectif pour identifier les super propagateurs ((102) (103) (104) (105)).

Contrairement au suivi des contacts vers l'avant, le suivi des contacts vers l'arrière identifie la source des nouveaux cas détectés. Cette approche est particulièrement appréciable lorsqu'il y a une forte variation au niveau individuel du nombre de transmissions secondaires, comme c’est le cas dans la propagation de la Covid-19 qui fonctionne par clusters induits par des super propagateurs (106).

Comme Kucharski et ses co-auteurs le montrent mathématiquement (107), la surdispersion signifie que «le traçage prospectif (ou forward tracing, traçage en avant) seul peut, en moyenne, identifier au plus le nombre moyen d'infections secondaires (c'est-à-dire R)»; en revanche, «le traçage rétrospectif augmente ce nombre maximum d'individus traçables d'un facteur 2-3, car les cas index sont plus susceptibles de provenir de cluster, qu'un cas ne génère un cluster.»En raison de la surdispersion, la plupart des gens auront été infectés par quelqu'un qui a également infecté d'autres personnes. Par le traçage rétrospectif, nous allons généralement trouver beaucoup plus de cas par rapport aux contacts de suivi du patient infecté, qui identifieront simplement les expositions potentielles, dont beaucoup ne se produiront pas de toute façon, car la plupart des chaînes de transmission s'éteignent d'elles-mêmes.

Une grande proportion d'infections est liée à une petite proportion de clusters originels. En conséquence, trouver et cibler les clusters d'origine ainsi que les infections ultérieures améliorera considérablement l'efficacité des méthodes de traçage ((108) (109)).

Contrairement au traçage vers l'avant, le traçage vers l'arrière est plus efficace lorsque le nombre de transmissions ultérieures est très variable, car les cas index le sont de manière disproportionnée et ont probablement été générés par des cas primaires qui ont également infecté d'autres :Un exemple du «paradoxe de l'amitié»(110). Les données suggèrent que le réseau pertinent pour la transmission des maladies est mieux décrit comme un réseau de petit monde avec une structure de contact très homogène dans laquelle dominent de courtes interactions répétées.

Pourquoi est-ce efficace ?

Le paradoxe de l’amitié dit que vos amis ont tendance à avoir plus d’amis que vous, parce que plus d’amis que quelqu'un en a, plus ils apparaissent souvent dans la liste d’amis de quelqu'un. Or, comme une maladie se transmet par des liens de contact, la maladie atteint préférentiellement les individus avec de nombreux contacts qui peuvent potentiellement provoquer des événements de super-propagation.

Le paradoxe de l'amitié aggrave les flambées épidémiques parce que les individus avec de nombreux contacts sont préférentiellement infectés, et ensuite propagent l'infection à de nombreuses personnes ((111) (112) (113)).

La recherche des contacts est potentialisée par un biais statistique supplémentaire dans le réseau social. Ce biais est exploité lorsque le suivi des contacts est exécuté à l'envers pour identifier la source de l'infection (parent). C'est parce que plus un « parent » a produit de « descendants » (infections), plus le parent se présente fréquemment comme contact. Les deux biais peuvent être en jeu en même temps, et donc leurs effets sont additifs, ce qui se traduit par une efficacité exceptionnelle du traçage des contacts en arrière pour identifier les super-épandeurs et les événements de super propagation (114).

Un autre facteur déterminant qui détermine les forces de ces biais statistiques est le facteur structurel.

Les propriétés du réseau de contacts sous-jacent lui-même, en particulier l'hétérogénéité du degré (c'est-à-dire le nombre de contacts). Les réseaux hétérogènes, où le nombre de contacts varie considérablement selon les individus, ont une plus grande variance de degré, ce qui produit à son tour un effet de paradoxe d'amitié plus fort. Les réseaux réels sont connus pour être hétérogènes ((115) (116) (117)), avec de fortes implications pour l'épidémiologie, car ces propriétés modifient la nature fondamentale de la dynamique épidémique sous la forme, par exemple, d'un seuil épidémique de disparition (118), d'une propagation hiérarchique(119) et d'une grande variance du nombre de reproduction de l'individu9 ainsi que de la taille finale de l'épidémie (120).

Le traçage vers l'arrière met à profit les deux biais d'échantillonnage attribués à l'hétérogénéité des degrés de répartition. De plus, le suivi des contacts isole moins de noeuds au total tout en évitant plus de cas que l'isolement de cas, ce qui se traduit par une rentabilité élevée en termes de nombre de cas évités par isolement. Cela peut sembler contre-intuitif car le suivi des contacts isole des nœuds supplémentaires (c'est-à-dire des contacts) en plus de l'isolation des cas. Cependant, comme cet isolement supplémentaire par recherche des contacts cible préférentiellement les personnes à haut risque, il empêche à son tour de nombreux événements de transmission ultérieurs, réduisant ainsi le nombre total d'isolements.

Par conséquent, à mesure que nous augmentons la fréquence du traçage des contacts, nous réduisons non seulement le nombre de transmissions, mais nous le faisons en permettant uniquement aux transmissions de se produire à des degrés relativement faibles. C'est là que réside la puissance du traçage des contacts sur des réseaux hétérogènes, il réduit la taille de l'épidémie et la localise autour de nœuds de degrés inférieurs; réduire à la fois le nombre total d'infections et la fréquence des événements de super-propagation.

La recherche des contacts par traçage rétrospectif  exploite les deux biais d'échantillonnage résultant de l'hétérogénéité du nombre de contacts individuels. La recherche des contacts par « backward tracing »peut être une stratégie très efficace et efficiente même lorsqu'elle n'est pas effectuée à grande échelle, à condition qu'elle soit stratégiquement effectuée pour tirer parti des biais d'échantillonnage.

L'efficacité et l'efficience dépendent du fait que le traçage vers l'arrière peut détecter exceptionnellement bien les événements de super-propagation.

Même lorsque le traçage des contacts massifs n'est pas faisable, il peut encore valoir la peine de mettre en œuvre le traçage des contacts.

Tous les protocoles de traçage des contacts ne sont pas égaux (il est crucial de mettre en œuvre les protocoles qui exploitent les biais présentés).

La recherche de contacts «moins chère» offerte par la recherche de contacts numériques peut avoir un potentiel encore plus grand que précédemment suggéré (121).

Les mises en œuvre actuelles de la recherche des contacts numériques, y compris le partenariat Apple et Google39 et la proposition DP-3T31, informent les contacts d'une personne infectée du risque d'infection. Cependant, ils négligent le backward tracing ». La prise en compte d'une fonction de notification en plusieurs étapes permettant de tirer pleinement parti des biais d'échantillonnage résultant de l'hétérogénéité de la structure du réseau de contacts peuvent être potentiellement exploitées pour de meilleures stratégies d'intervention.

Une mise en œuvre de ce modèle ne nécessite pas nécessairement de compromis en termes de confidentialité ou de décentralisation du protocole de suivi des contacts lui-même (122).

La recherche des contacts exécutée de manière stratégique peut être très efficace et efficiente pour contrôler les épidémies. L’utilisation du traçage rétrospectif permet de de tirer pleinement parti des biais offerts par les structures de réseau empiriques, que ce soit les 2 biais statistiques induits par le paradoxe de l’amitié comme la structure hétérogène des réseaux.

L’exemple du Japon

Les données indiquent clairement que les mesures prises par le Japon ont été plus efficaces que celles prises dans les pays occidentaux. La différence résidait dans la stratégie de suppression de la transmission par traçage rétrospectif.

Les Japonais ont su ne pas tomber dans le piège classique de l’arbre qui cache la forêt : Le cœur de la stratégie du Japon a été de ne pas négliger les grandes sources de transmission, en identifiant avec précision les clusters en « rétrospectif » et en tolérant un certain degré de petites transmissions « prospectives » selon le principe que la plupart des chaînes de transmission s'éteindront.

Du point de vue occidental, il peut sembler impardonnable et insupportable d'être dans une impasse où vous avez peut-être été infecté mais ne pouvez pas être testé immédiatement. Cependant, limiter l'accès aux tests et aux visites chez le médecin a été une partie importante de la réponse à ce virus au Japon. Ceux qui critiquent ce plan d'action ne voient pas la forêt (les clusters) derrière les arbres (les cas positifs par RT-PCR).

Cette politique de limitation des tests découle des expériences que le Japon a eu par le passé avec d’autre épidémies : Lorsque la pandémie de grippe H1N1 s'est produite en 2009, de nombreuses personnes se sont précipitées dans des cliniques externes pour se faire dépister. Non seulement ils ont dû attendre de nombreuses heures, mais les zones d'attente sont devenues des environnements «3C» (les 3C désignent des espaces fermés, des endroits bondés et des lieux de contact rapproché). C'est pourquoi, au moins parmi les cliniciens japonais, il y avait une compréhension commune que les tests chaotiques aggraveraient en fait les choses.

De plus, la médiocre qualité des test disponibles alors ont également imité la politique de tests au Japon.

Il a été mentionné plus haut que la réponse occidentale consistait à identifier les cas et à éliminer complètement le virus. Il existe une notion d ‘« anéantissement complet du mal», visible dans le vocabulaire employé par de nombreux politiciens (dont Emmanuel Macron), mais également de la part de nombreux experts universitaires qui ont utilisé des métaphores de guerre pour parler de la COVID-19.

Quant à lui, le Japon a souffert de nombreuses épidémies, telles que la variole, depuis la période Nara (710 AD - 794 AD). Grâce à ce processus, le Japon et d'autres sociétés asiatiques ont développé une relation avec les maladies infectieuses qui contient une forme de résignation, consistant dans l’acceptation de vivre avec des microbes.

De plus, le Japon n’a à aucun moment assoupli les restrictions imposées dans l’espace social, quel que soit le niveau de circulation du virus, afin de ne pas permettre d’augmentation des transmissions, et de ne pas s’épuiser dans une guerre d’usure, qui détruirait la société et l’économie.

L’apport des tests antigéniques dans le traçage rétrospectif.

Impact du délai sur l’efficacité du traçage

La réduction des délais de test a eu le plus grand impact sur la réduction des transmissions ultérieures (123).

L'optimisation de la couverture des tests et du traçage et la réduction des délais de traçage, par exemple avec la technologie basée sur les applications, ont encore amélioré l'efficacité du traçage des contacts, avec le potentiel d'empêcher jusqu'à 80% de toutes les transmissions. L'accès aux tests doit donc être optimisé et la technologie des applications mobiles pourrait réduire les délais dans le processus de recherche des contacts et optimiser la couverture de la recherche des contacts.

Pour une utilisation des tests antigéniques rapides à grande échelle dans le cadre du traçage rétrospectif

Dans ce modèle de traçage rétrospectif, les tests diagnostiques et l'isolement sont supposés être instantanés. Un retard énorme peut diminuer l'efficacité des mesures préventives, en particulier l'isolement des cas où l'isolement immédiat est crucial.

Une autre conséquence importante de la surdispersion est qu'elle met en évidence l'importance de certains types de tests rapides et bon marché. La politique de tests actuelle préconise l’utilisation de RT-PCR, couteux, lents mais très précis (trop) dans la détection de cas contacts depuis l’infection.

Ce n’est pas nécessairement le meilleur moyen lorsque les clusters sont si importants dans la propagation de la maladie.  Pire encore, les tests PCR sont si réactifs qu'ils peuvent trouver de minuscules restes de signatures de coronavirus longtemps après que quelqu'un a cessé d'être contagieux, ce qui peut entraîner des quarantaines inutiles.

Des tests rapides très précis pour identifier les personnes qui ne sont pas atteintes de la maladie, mais pas aussi efficaces pour identifier les personnes infectées, peuvent nous aider à contenir cette pandémie (124).

Des tests bon marché et de faible sensibilité peuvent aider à atténuer une pandémie même si elle n'est pas surdispersée, mais ils sont particulièrement précieux pour l'identification des clusters lors d'une surdispersion. Leur utilisation serait particulièrement utile car certains de ces tests peuvent être administrés via la salive et d'autres méthodes moins invasives, et être distribués en dehors des établissements médicaux.

Dans un régime surdispersé, l'identification des événements de transmission (quelqu'un a infecté quelqu'un d'autre) est plus importante que l'identification des individus infectés.

Groupage des tests

Le groupage de tests, controversé en France en raison d’une sensibilité moindre, pourrait être utilisé dans le traçage rétrospectif, où le manque de sensibilité n’est pas un problème.

En France, le Haut Conseil de la santé publique, dans un avis en date du 10 mai dernier, ne le recommande pas en raison de "contraintes organisationnelles et de limites techniques" (125).

«…des voix s’étonnent et jugent cette position « incompréhensible », selon Gilbert Fournié, ancien directeur de recherche à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)... Quant à évoquer des contraintes organisationnelles, ça me consterne. On a raté la première vague faute notamment de tests. On va rater la seconde. » (126).

En Israël, deux équipes, l’une au Technion d’Haïfa (127), l’autre à l’hôpital Hadassah de Jérusalem (128), démontrent l’efficacité de la méthode.

Dans un avis du 11 septembre, le Haut conseil de la santé publique a réitéré son opposition à cette technique, considérant, « après avoir actualisé la bibliographie qu’il n’y a aucun élément nouveau modifiant la recommandation de ne pas mettre en œuvre cette pratique » (129). En Allemagne, l’Institut Koch vient lui de conseiller un passage au poolage après quatre semaines de saturation à 95 % des équipements (130).

Le test de groupe a d'abord été décrit par Robert Dorfman (131) comme une technique de dépistage de la syphilis chez les recrues de l'armée américaine.

Des travaux suggérent que les tests à l'échelle de la population pour le SRAS-CoV-2 pourraient effectivement réduire la transmission asymptomatique (132).

Son application au dépistage du SRAS-CoV-2 a été largement suggérée et démontrée (133) (134).

La Chine, l'Inde, l'Allemagne et les États-Unis utilisent déjà des tests de groupe.

Dans cette méthode, un nombre égal d'échantillons sont mélangés et testés une fois. Les groupes d'échantillons dont le test est négatif sont exclus. Mais si un groupe est testé positif, chaque échantillon de ce groupe est ensuite retesté individuellement.

En mai, des responsables de Wuhan, en Chine, ont utilisé la méthode de la méthode 1 dans le cadre de leurs efforts pour tester la grande majorité de la population de la ville, atteignant environ dix millions de personnes en un peu plus de deux semaines. Des échantillons de quelque 2,3 millions de personnes ont été testés en groupe, avec jusqu'à 5 échantillons dans un groupe, et 56 personnes infectées ont été identifiées (135).

Meilleure identification des lieux de clusters

Avec le traçage rétrospectif, l'identification des événements de transmission est plus importante que l'identification des individus infectés. Les lieux de forte propagation du virus (restaurants, transports, soirées...) seraient alors vite identifiés.

Rappelons-nous les propos tenus par Yasutoshi Nishimura, ministre d'État japonais en charge de la réponse au Covid-19, dans une tribune parue le 7 juillet 2020 dans le Wall Street Journal : "En cartographiant les interactions du malade avant qu'il soit infecté et en les recoupant avec celles d'autres patients contaminées, les personnes en charge du traçage peuvent identifier les sources d'infection communes – les personnes et les lieux qui sont à l'origine du cluster."(136).

Outre l'aspect sanitaire, une meilleure localisation des lieux de contamination pourrait grandement améliorer le climat social. Cela pourrait permettre d'adapter certains restrictions dans plusieurs endroits actuellement fermés, ou bien ouverts sous certaines conditions (137).

Cette stratégie est également mise en place au Royaume Uni selon les recommandations du SAGE par le service NHS Test and Trace (138), dans le but d’identifier les lieux de clusters (139).

Pour un traçage bidirectionnel.

Les liens en aval (traçage prospectif) ont tendance à conduire à des individus à haut risque, tandis que les liens en arrière (traçage rétrospectif)conduisent à des individus à forte diffusion, ou super propagateurs(140), de sorte qu'une combinaison de recherche de contacts en amont et en aval est nécessaire pour trouver des événements de type clusters et éviter de futures cascades d'infections.

lorsque les porteurs asymptomatiques sont courants, la recherche des contacts «bidirectionnelle» pourrait identifier et isoler les branches non découvertes de l'arbre de transmission, évitant ainsi de nombreux cas supplémentaires (141).

La Nouvelle Zélande a mis en place dès le départ le traçage bidirectionnel (142), avec le succès que l’on lui connait. Il a été demandé à la population de tenir un « journal d’activité », afin de dresser la liste des lieux où il a été et des personnes qu’il a vues au cours des deux dernières semaines, ainsi que d’utiliser l’application NZ COVID Tracer.

Le traçage automatisé privé des contacts (PACT) (142), dans lequel les smartphones sont utilisés pour informer les personnes susceptibles d'avoir été exposées par des personnes infectées tout en préservant la vie privée des deux parties, offre des avantages considérables en termes d'échelle et d'efficacité. Elle protège également mieux l'anonymat de chacun que la forme traditionnelle : même les agents de santé n'ont pas besoin de savoir qui est entré en contact avec qui.

Les groupes MIT Safe Paths et PACT ont développé des applications et des protocoles pertinents, et les ont aidés tous les deux à se connecter avec un autre groupe, Covid-Watch / CoEpi.

Pour tous, il a été préconisé une fonctionnalité clé: les journaux de contacts stockés pendant plusieurs semaines. La raison en est que le suivi des contacts doit être bidirectionnel.

Avec le traçage de contact bidirectionnel, nous avons une chance de trouver des porteurs asymptomatiques. La mise en œuvre de la recherche bidirectionnelle des contacts à l'aide d'un protocole PACT pourrait être un puissant outil de prévention pour réduire la propagation du SRAS-CoV-2.  

Tout aussi important, il pourrait être fondamental contre de futures pandémies qui pourraient être considérablement plus destructrices. En effet, couplé à un réseau de surveillance qui filtre des personnes au hasard par séquençage de nouvelle génération pour détecter de nouvelles zoonoses ou des agents techniques, le PACT bidirectionnel pourrait devenir une défense puissante contre presque tous les pathogènes pandémiques potentiels.

CONCLUSION

La surdispersion nous empêche d'absorber les leçons du monde, car elle interfère avec la façon dont nous pensons habituellement aux causes et aux effets. Cela signifie notamment que les événements qui entraînent la propagation et la non-propagation du virus sont asymétriques dans leur capacité à nous informer.

En fait, le succès de l'Europe cet été et sa détente, y compris l'ouverture d'événements en salle avec un plus grand nombre, est instructif sur un autre aspect important de la gestion d'un agent pathogène surdispersé: par rapport à un régime plus stable, le succès dans un scénario stochastique peut être plus fragile. qu'il n'y paraît.

Le traçage rétrospectif est très clairement pus réaliste et plus « économique » en terme de rendement, le nombre de tests nécessaire étant bien moindre que pour le traçage prospectif, et permettrait d’éviter un débordement des services de traçage.

Une fois que l’épidémie s’est trop disséminée, c’est presque comme si la pandémie passait en «mode grippal», ce qui signifie des niveaux élevés et soutenus de propagation dans la communauté même si la majorité des personnes infectées ne transmettent peut-être pas. A moins de mesures vraiment drastiques, une fois dans ce mode répandu et élevé, la COVID-19 peut continuer à se répandre en raison du grand nombre de chaînes déjà présentes. De plus, les chiffres écrasants peuvent éventuellement déclencher davantage de clusters, ce qui aggrave encore la situation.

Si un Rt inférieur à un est certainement bon, il est trompeur de se fier uniquement au R effectif : quelques clusters peuvent raviver une propagation massive. Aucun pays ne doit oublier le Patient 31 de la Corée du Sud.

Cependant, la surdispersion est également une cause d’espoir, comme le montre la réponse agressive et réussie de la Corée du Sud à cette épidémie - avec un régime massif de tests, de traçabilité et d’isolement. Depuis lors, la Corée du Sud pratique également une vigilance soutenue et a démontré l’importance du traçage rétrospectif et de la vigilance sereine et active.

Ce n’est pas toujours le caractère restrictif des règlesqui importe, mais le fait de savoir si elles visent les bons dangers. L’engagement du Japon en faveur de la« destruction des clusters »lui a permis de parvenir à des mesures d’atténuation impressionnantes avec des restrictions judicieusement choisies.

Les pays qui « ignorent » la super-propagation dans leur politique de traçage risque de subir le pire des deux mondes: des restrictions lourdes,  qui ne parviennent pas à obtenir une atténuation substantielle.

Entendre de tels arguments supposerait cependant un total changement de paradigme et surtout d’accepter une plus large utilisation des tests de détection rapides, alors qu’on le sait sur ce point, la France reste timorée.

La véritable question est en définitive :

Pourrions-nous revenir à une vie beaucoup plus normale en nous concentrant sur la limitation des conditions d'événements de super-propagation, en nous engageant de manière agressive dans le contournement de cluster et en déployant des tests de masse rapides et bon marché, c'est-à-dire une fois que le nombre de cas est suffisamment bas chiffres pour mener à bien une telle stratégie?

Après avoir pris la distance nécessaire afin de voir la forêt cachée par l’arbre, il devient alors plus facile de trouver notre chemin…