Oxford, Recovery et Solidarity : deux essais avec des surdosages et des actes à caractère criminel ?

Dans les essais Recovery et Solidarity, il n'est pas exclu que des patients soient décédés à cause d'un surdosage thérapeutique d'hydroxychloroquine.  Décidément l’hydroxychloroquine n’aura pas fini de faire parler d'elle.  Des essais cliniques aux tribunaux, ce sont 27 chercheurs brésiliens qui se retrouvent sur le banc des accusés pour un surdosage ayant entrainé la mort de 11 patients à Manaus (capitale de l'Etat de l'Amazonas au Brésil). L’alerte de toxicité de l’essai brésilien date du 17 avril 2020.

Le Brésil souvent décrié ces derniers temps pour la gestion de la crise, a été le plus prompt à passer à l’action judiciaire dans cette affaire de meurtre de laborantins.

Dans de précédents articles, nous avons écrit que les Pr Horby et Pr Landray investigateurs de l’essai britannique Recovery auraient sûrement des comptes à rendre à la justice tant la dose de charge (2,4 g sur 24 heures) et les doses successives cumulées (800 mg/jour) d’hydroxychloroquine par voie orale apparaissaient excessives au vu de la toxicité limitante établie pour ce médicament. 

Ces derniers continuent à essayer de justifier des dosages excessifs a posteriori alors qu’ils auraient dû savoir dès le 7 avril que les dosages utilisés étaient dangereux en raison de la publication des résultats désastreux de l’étude brésilienne.

Ce même jour le critère principal de l’étude Recovery a été modifié de « mort à l’hôpital » à « mort à 28 jours.. » dans l’optique probable de brouiller l'interprétation de la mesure en préparant ainsi la non-divulgation du temps moyen écoulé avant décès. 

Cette manœuvre dilatoire n'a, nous semble-t-il, aucune autre explication possible.

De plus le 18 avril 2020 soit 2 jours après la publication définitive de l’étude brésilienne, les Pr Horby et Landray ont aussi modifié la liste des questions fréquentes (FAQ) pour en retirer la partie sur le dosage excessif.  Ils ont aussi retiré l’analyse pharmacocinétique de la feuille descriptive de l’hydroxychloroquine afin de cacher les erreurs faites. Pour finir les informations sur ce bras de l’étude n’ont toujours pas été publiées 20 jours après l’annonce.

Certains patients auront subi les conséquences dramatiques de cette expérience inhumaine conduite par les Pr Horby et Landray, qui ont non seulement continué à prescrire des dosages élevés malgré l’avertissement des Brésiliens, mais ont tenté maladroitement de masquer leurs erreurs.

A l'instar de la justice brésilienne, nous pensons qu'une enquête pénale devrait être ouverte au Royaume-Uni. 

Comment expliquer les dosages très anormaux de l’essai Recovery ?

Le document de l'OMS auquel se réfère le document de justification des doses de traitement administrées dans l'essai Recovery indique que la dose mortelle de chloroquine, délivrée en une seule prise orale, se situe à partir de 50 mg/kg (sous la forme base) c'est-à-dire autour de 65 mg/kg sous la forme phosphate (voie orale) soit une dose entre 3 et 5 g selon le poids d'un adulte entre (50 et 80kg). Notons que pour les enfants l'overdose mortelle se situe à 1 g ou moins !

Il faut préciser que l’hydroxychloroquine, un dérivé extrêmement proche de la chloroquine, est utilisée à sa place depuis des décennies en raison d'une plus faible toxicité rétinienne. Mais, même s'il existe beaucoup moins de données sur sa toxicité limitante, il est admis que la dose mortelle pour l'hydoxychloroquine se situe dans la même fourchette que celle de la chloroquine (i.e., autour de 4 g en une prise pour un adulte). A ce titre, comme nous l'avons décrit dans un document d'investigation publié sur l'essai Recovery les déclarations du Pr Landray, qui estimait que l'overdose mortelle d'hydroxychloroquine se situait 10 ou 20 fois au-dessus des doses administrées dans l'essai Recovery (), laissaient pantois !

Bien plus inquiétant, un article décrivant un cas d'intoxication mortelle subséquent à une tentative de suicide à l'hydroxychloroquine précise que : « En somme, l’intoxication à l’hydroxychloroquine est peu fréquente, mais potentiellement mortelle, et devrait être suspectée dans les cas d’hypopotassemia grave associée au choc, aux arythmies ventriculaires ou à l’arrêt cardio-pulmonaire d’origine incertaine. »

Cerise sur le gâteau : le document de l'OMS sur l'usage thérapeutique de la chloroquine indique lui que le surdosage de cette drogue conduit entre-autres à une gêne respiratoire dû à un œdème pulmonaire !

On peut donc considérer à juste titre que la toxicité de l'hydroxychloroquine est exacerbée par l'atteinte pulmonaire et la fragilité cardiovasculaire des patients hospitalisés à un stade déjà sérieux de la maladie avec un risque accru de les précipiter vers une défaillance respiratoire aiguë.  Mécaniquement, l'exacerbation de toxicité peut induire des évènements plus fréquents et à moindre doses que celles considérées comme potentiellement mortelle. Cet effet est bien connu de tous les cliniciens. De plus, cela a pour conséquence de compliquer sérieusement l'imputation des décès au traitement dans le cas du COVID-19, de sorte qu'une analyse mathématique s'impose pour évaluer correctement les conséquences désastreuses du surdosage de l'HCQ dans Recovery. Le Pr Horby et Landray comptent visiblement là-dessus pour noyer le poisson.  

De façon quasi certaine, les niveaux de dose administrés aux patients hospitalisés dans l'essai Recovery ont certainement exacerbé l'état pulmonaire dégradé d'un certain nombre de patients, ce qu'une étude approfondie et méthodique des dossiers médicaux ne manquerait pas de révéler.

Le calendrier de Recovery mis en parallèle à celui de l’étude brésilienne permet de s’apercevoir du sinistre comportement des Pr Horby et Landray qui s'il était prouvé qu'ils agissaient en toute conscience mériteraient une poursuite au pénal pour faute médicale avérée.

Pour Recovery, le 7 avril est le jour ou la 3eme modification du protocole a été effectuée. C’est aussi la date d’enregistrement du document de l’étude brésilienne qui fait état de la toxicité de l’hydroxychloroquine avec un dosage élevé.  Ce même jour Recovery a fait une modification importante du critère principal de l'étude : de « mort à l’hôpital » à « mort sous 28 jours de randomisation dans l’essai »

Pour l’essai Recovery le 22 avril les questions fréquentes contenaient la question sur le dosage de l’HCQ : "Nous sommes conscients qu'il y a des questions sur le dosage élevé d'hydroxychloroquine.  Cependant, après considération precautionnée, la dose de charger restera la même.  Pas de modification de dose."

Cette question et sa réponse ont tout simplement été enlevées de la version 5 du 24 avril 2020.  Ce qui est la seule modification du document et correspond aux dates d’alerte de l’essai brésilien sur la toxicité de l’hydroxychloroquine. Clare Brittain, qui est chargée du document sur l’hydroxychloroquine et qui l'a rédigé sous la direction de Pr Horby et Pr Landray, était indisponible pour répondre à nos questions.

Les investigateurs ont œuvré pour effacer les preuves évidentes de leurs manquements en enlevant l’analyse pharmacocinétique entre la version 2 et la version 3 le 18 avril soit le lendemain de l’annonce des Brésiliens et en modifiant dans la foulée les FAQ, poursuivant ainsi l’essai clinique tout en minimisant leurs responsabilités éventuelles.  Cette analyse est celle qui permet de déterminer le dosage et à fait l’objet d’un article précédent.

Entre le 18 avril et le 4 juin les Pr Horby et Landray auront donc continué à surdoser consciemment l’hydroxychloroquine aux patients de ce bras d'étude alors que nous pensons qu’ils savaient pertinemment qu'il y avait des risques très importants.  

Cela a sans nul doute contribué à la mort d’un certain nombre de patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine.

L'agence de régulation de santé anglaise MHRA sous l'affluence des rapports d'évènements indésirables graves (Serious Adverse Events)  a certainement relevé un nombre de décès trop important 1 patient sur 4.  Pr Horby et Landray ont dû produire une analyse intermédiaire sur demande de la MHRA, ce qui leur a évité momentanément de reconnaître leurs fautes.

On ne peut que se dire que leur annonce sur le pseudo-succès du bras déxaméthasone ressemble à de la poudre aux yeux afin de couvrir leurs manquements.

Les mesuresà prendre

Pour vérifier les conclusions de cette analyse difficilement réfutable, seuls les rapports des évènements adverses sérieux (SAE) permettront de comprendre en détail ce qui est arrivé aux patients de Recovery qui ont reçu un surdosage d'hydroxychloroquine.

Dans l’essai clinique Recovery, il est dramatique de constater que les patients ont été considérés comme des cobayes de laboratoire pour des raisons totalement étrangères à l'éthique médicale.

De plus, la loi sur la protection des patients considère qu’il n’est pas éthique de faire rentrer des patients dans un essai clinique contre placebo (loi Huriet-Sérusclat de 1988 complétée par la loi Jardé n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine).