Remdésivir : une molécule d'intérêt thérapeutique très discutable sur le COVID-19

Une brève histoire du remdésivir (GS-5734) : une molécule d'intérêt thérapeutique très discutable sur le COVID-19 - article mis à jour le 25 juin 2020

L'Agence européenne des médicaments (EMA)  a annoncé ce jeudi 25 juin « Le remdesivir est le premier médicament contre le Covid-19 à être recommandé pour autorisation dans l'UE ».  

En précisant cependant que cette recommandation doit maintenant être approuvée ou non par la Commission européenne. Cette recommandation est pour l’autorisation d’une « mise sur le marché conditionnelle » de l’antiviral remdesivir au sein de l'Union européenne pour les patients atteints du nouveau coronavirus. Il sera réservé aux patients âgés de 12 ans et plus atteint d’une maladie grave et souffrant de pneumonie et ayant besoin d'un supplément d'oxygène

La Commission européenne « vise à rendre une décision sur l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle du remdesivir au cours de la semaine à venir », a précisé l'EMA.

Ce communiqué intervient le lendemain de l'audition fort remarquée du Professeur Raoult devant la Commission d'Enquête. De plus ce jour l'IHU du professeur Raoult présente les résultats très positif de leur dernière étude.  Cette étude associe la bithérapie (hydroxychloroquine + azithromycine) et porte sur  3737 patients devenant de facto la plus grosse étude sur ce sujet in-vivo.  Lors de son audition devant la commission, Karine Lacombe a annoncé 'le remdesivir ne réduit pas la mortalité chez les patients hospitalisés Covid-19 lors des essais de Discovery' (essai clinique français) 

La décision de l'EMA est donc surprenante et questionnable, le rémdesivir n'ayant jamais démontré des bénéfices thérapeutiques significatifs.  De plus cette molécule est même fortement décriée pour ses éffets secondaires considérables et son prix. 

Il est donc temps que l'EMA présente les elements factuels amenant à une telle recommandation.  Ces éléments devront être mis en perspective devant les déclarations du Dr Lacombe.

Rien de nouveau par rapport à l'HCQ + AZM du Pr Raoult si ce n'est le prix du traitement.

 Il n'est nul besoin de rappeler la triste affaire de l'article de « Big Data »  concluant de façon manipulée à l'inefficacité et la dangerosité de l'hydroxychloroquine publié le 22 mai 2020 dans Le Lancet et rétracté seulement 13 jours après (le 4 juin) suite au scandale flagrant que des chercheurs scientifiques et médicaux de renom ont dénoncé à travers toute la planète. A cette occasion, France Soir avait décerné le record absolu de la fake news au Lancet.

Maintenant penchons-nous sur l'histoire du remdésivir issu de Gilead Sciences, la branche recherche de Gilead, en exposant au lecteur candide les données scientifiques établies sur l'activité clinique au départ très discutable, voire inexistante, de cette molécule que Big Pharma tente de mettre sur le marché depuis le début de l'épidémie en Europe, à un prix démesuré, comme unique traitement possible du COVID-19.

Le remdésivir (GS-5734) a été découvert en 2015 par Gilead en collaboration avec le Centre for Disease Control (CDC) et l'armée américaine, suite à l'épidémie d'Ebola qui a ravagé l'Afrique de l'Ouest entre 2013 et 2016, faisant 11.000 morts dont plus 500 chez les membres du personnel soignant. Le remdésivir a été extrait d'une collection d'un millier de molécules rassemblées au cours des décennies précédentes connus pour leurs propriétés antivirales, mesurée essentiellement in vitro, ciblant les virus à ARN comme les coronavirus tels que le SARS ou le  MERS mais aussi des  virus de la famille des flaviviridae comme la Dengue et le Zika. Le remdésivir agit en s’enserrant dans le matériel génétique des coronavirus pour  les court-circuiter et l’empêcher de se répliquer.

Notons à cet égard que l'hydroxychloroquine est également un antiviral avec une activité avérée in vitro sur le SARS-Cov2 et l'azithromycine, un antibiotique à large spectre, est également un agent antiviral.

Nous procédons maintenant à l'analyse minutieuse des résultats du remdésivir présentés dans 2 articles, publiés dans les deux plus grands journaux médicaux du monde que sont le Lancet (britanique) et le New England Journal of Medicine (NEJM) (américain), sur la base desquels s'est établie la mise en avant du remdésivir auprès des autorités sanitaires françaises et des médias. Ces deux études sont des essais cliniques de phase 3, c'est-à-dire devant permettre d'établir sur un large échantillon de patients et de façon statistique rigoureuse l'efficacité thérapeutique de la molécule étudiée. En l'occurrence il s'agit du remdésivir qui est testé contre un placebo puisqu'aucun traitement standard n'est à présent encore établi pour la COVID-19. L'étude rapportée dans le Lancet a été conduite en Chine et a été publiée le 29 avril tandis que celle dans le NEJM, conduite sur un plus grand nombre de patients a été publiée le 22 mai. 

L'essai de phase 3 nord-américain enfonce une porte déjà ouverte par le Pr Raoult

L'essai de phase 3, conduit sur 1063 patient par Beigel et al. publié dans le NEJM le 22 mai 2020 aurait montré (contre placebo) que le remdésivir raccourcissait de 4 jours en moyenne le temps d'amélioration des symptômes en le faisant passer de 15 jours à 11 jours entraînant mécaniquement une augmentation de 15% de la proportion de patients hospitalisés guéris (environ de 62 % à 72%).

Cependant, ce médicament est absolument sans effet quand les patients ont atteint le stade de la maladie nécessitant une aide respiratoire mécanique.

En apparence ces observations sont établies de façon fiable. Cependant, on est obligé de constater un taux effrayant de létalité de 37- 40% dans le bras placebo, soit le double des séries hospitalières enregistrées en France avec 18% de létalité en moyenne nationale. Et cela sur des patients de moins de 75 ans ! Il faut dire que l'intégralité des patients inclus dans l'essai souffrait d'hypertension, d'obésité ou de diabète.

Le seul résultat d'intérêt particulier de l'étude est qu'il semblerait que le remdésivir ait été absolument sans aucun bénéfice thérapeutique pour les patients d'origine asiatique ou africaine comparés aux patients d'origine européenne, ou d'autre origine, pour lesquels le bénéfice était très significatif.

Une étude chinoise qui déjà montrait une inefficacité sur des patients asiatiques

L’étude américaine finalement pourrait expliquer l'absence de résultat de l'essai chinois conduit sur le remdésivir pendant l'épidémie de Wuhan et qui a été publié dans le Lancet, démontrant une activité tout à fait marginale sans aucune valeur statistique (24% de chance de conclure faussement à une efficacité très réduite, voir figure qui suit). De plus, le remdésivir n'avait visiblement eu aucun impact sur la diminution de la charge virale dans les poumons des patients au cours du traitement et dans les jours suivants.

Cet effet différentiel par rapport au type de population traitée est bien connu en science médicale et est en rapport avec leur variabilité physiologique, en particulier au niveau des enzymes du foie spécialisées dans la dégradation des molécules absorbées (aliments et médicaments). 

Cette étude du NEJM prouve l'effet bénéfique d'un antiviral administré avant que la maladie ne s'aggrave vers une phase difficilement réversible où, dans la plupart des cas, il n'y a d'ailleurs même plus de charge virale détectable dans l'organisme.

La démonstration rigoureuse est ainsi faite que l'utilisation précoce d'un antiviral sauve des vies. Mais fallait-il conduire ce genre d'essai au prix de patients décédés qui auraient pu survivre s'ils avaient reçu le traitement antiviral l'HCQ + AZM dans le bras comparatif ? Il est à craindre pour les organisateurs de l'essai, qu'administrer HCQ + AZM dans le bras de référence de l'essai aurait pu démontrer l'équivalence des deux traitements, voire la supériorité de l'HCQ + AZM par rapport au remdésivir...

Le remdésivir n'a, ni plus ni moins, que le même effet que produirait tout traitement antiviral à large spectre,  actif comme l'hydroxychloroquine (HCQ) + azithromycine (AZM) que le Pr Raoult a utilisé avec succès à l'IHU – Méditerranée Infection de Marseille. Dans cette ville, la létalité chez les patients hospitalisés a été bien moindre que dans le reste de la France (12 à 15%). Avant de procéder au traitement systématique des malades, le Pr Raout avait pris soin de vérifier sur un groupe de patients, présentant des lésions pulmonaires au scanner, que la charge virale baissait rapidement concomitamment à la disparition des lésions.

Étude rigoureuse d'un collectif établissant déjà fin avril l'efficacité du traitement HCQ + AZM

Les résultats, publiés le 30 avril, d'une étude rétrospective d'un collectif de médecin conduite sur 88 patients démontrent un effet considérable de réduction du temps écoulé avant amélioration des symptômes pour la combinaison HCQ + AZM (contre traitement symptomatique NST) . 

Finalement, l'essai publié dans le NEJM n'apporte que peu d'éléments de compréhension supplémentaires nouveaux au niveau de la prise en charge thérapeutique. Il confirme que le remdésivir ne marche pas chez les personnes asiatiques. Les antiviraux doivent être administrés à un stade précoce des symptômes, voire en prophylaxie pour les gens à risque ou le personnel soignant au contact des patients en réanimation comme il a été démontré par un essai indien 

En ce qui concerne la toxicité du remdésivir

Les événements indésirables de grade élevé (Grade 3 et 4) sont rapportés systématiquement de manière plus fréquente dans le bras placebo, même en ce qui concerne les événements très sévères assujettis à déclaration aux autorités (27% contre 21%) !  Ici, il est clair que la maladie fragilisant les patients souffrant d'autres pathologies comme l'hypertension, l'obésité ou le diabète déclenchent de nombreux événements indésirables graves ou très graves non nécessairement imputables au traitement. L'étude chinoise parue dans le Lancet indique la même tendance où le bras remdésivir apparaît clairement associé avec une réduction des effets secondaires très sévères soumis à déclaration (18% contre 26%). Ce qui d'une certaine façon confirmerait que l'activité antivirale dans la COVID-19 s'accompagne logiquement d'une amélioration globale des patients...cependant dans l'étude chinoise, plus de patients ont arrêté le traitement suite à un événement indésirable grave dans le bras remdésivir que dans le groupe placebo (12% vs 5%) démontrant que l'outil de mesure de la toxicité employée dans l'essai nord-américain n'était pas adéquate.

Un prix du remdésivir inacceptable comparé au coût dérisoire de l'HCQ + AZM

En ce qui concerne le prix : le flou le plus total règne et on ne connaît pas le prix auquel le remdésivir pourrait être commercialisés en France mais il serait très élevé. Les chiffres avancés oscillent s'étalent entre 10 et 450 dollars pour une injection  soit 4500 dollars le traitement. Il faut savoir qu'une dose ne coûte que 1 dollar à fabriquer ! Environ 10 euros représentent le coût de l'ensemble des 10 jours de traitement par HCQ + AZM. La somme de  450 euros/injection est avancée par un institut d'évaluation spécialisée au service des intérêts de Big Pharma. Elle ne paraît pas acceptable malgré le fait que le gouvernement français soit très pro-Big Pharma. La haute autorité de santé et le gouvernement négocierait probablement une somme intermédiaire. Par exemple: imaginons seulement 100 dollars par injection (prix admis comme raisonnable par l'Institute for Clinical and Economic Review (ICER))(https://www.fiercepharma.com/marketing/gilead-s-covid-19-therapy-remdesivir-worth-4-460-per-course-says-pricing-watchdog) coûterait au contribuable, qui paierait in fine, environ 1000 euros en France par personne hospitalisée, traitée ... Heureusement que l'épidémie est sur la fin dirons-nous ! Gilead qui a déjà dépensé des centaines de millions de dollars pour le développement de cette molécule, qui d'ailleurs ne fonctionne pas sur le virus Ebola, envisage de dépenser encore jusqu'à 1 milliard pour son développement par rapport au COVID-19 et donc justifier ainsi un prix encore plus faramineux. La seule limite c'est de déterminer jusqu'où on peut traire la vache sans qu'elle ne meure. Mais si la pandémie se termine en Europe et aux US comment rentreront-ils dans le fond ! Gilead anticipe probablement que d'autres de coronavirus frapperont le monde dans les années à venir. Complotistes à vos blogs !

En conclusion rien de nouveau par rapport à l'HCQ + AZM du Pr Raoult si ce n'est le prix du traitement.  Le Pr Raoult a eu raison de ne pas attendre plusieurs mois la fin de l'épidémie et la réalisation d'un ou plusieurs essais randomisés de phase 3 pour commencer à traiter ses patients à l'aide d'antiviraux déjà avérés. L'HCQ + AZM permet indubitablement de faire au moins aussi bien que le remdésivir pour un coût probablement 100 fois moindre. Ce traitement a certainement contribué à sauver de nombreuses vies à Marseille et ailleurs dans le monde. On ne comprend pas pourquoi finalement le traitement par HCQ + AZM n'a pas été généralisé en France et utilisé également de façon prophylactique pour protéger le personnel soignant au contact des patients en réanimation.