Oxford-Essai Clinique Recovery : Overdosage – une pilule très dure à avaler pour les patients

Recovery, l’essai britannique sur les thérapies pour traiter la Covid-19 a pris le devant de la scène ces derniers jours.  Il est celui qui a entrainé le retrait de l’hydroxychloroquine de l’essai au motif qu'il n'y avait d’avantages thérapeutiques sans toutefois être toxique: mais l'HCQ présentait un taux de létalité de 25% comparable au bras placebo (groupe de patients recevant le traitement placebo).  Dans un article du 17 juin 2020, nous écrivions que la « bonne nouvelle annoncée par Recovery il y a deux jours était un leurre pour cacher les incohérences et les fautes ».  L'hydroxychloroquine a été administrée aux patients hospitalisés, âgés et en condition de santé déplorable,

à des niveaux de dose extrêmement dangereux, voire peut-être mortels,

si l'on en croit les autorités françaises qui ont interdit son usage jugé déjà trop toxique à des niveaux plus bien plus faibles qui sont semblables à celles des autorités britanniques (cf article déja publié). On peut légitimement se demander si les deux co-investigateurs en chefs de l'essai (les professeurs Landray et Horby) avaient bien la tête sur les épaules quand ils ont établi le traitement dans le bras concernant l'hydroxychloroquine.

Une incohérence monumentale et des pages volontairement enlevées

Nous revenons ici sur cet article, non pas pour l'amender suite aux critiques que certains n’auront pas manqué de faire à notre encontre, mais pour renforcer la teneur de notre dossier en exposant l'incohérence monumentale du document justificatif essentiel de l'essai en ce qui concerne le dosage de l'HCQ, document intitulé « Hydroxychloroquine information sheet V3». Il s'agit d'un document réglementaire obligatoire qui décrit la justification de l'essai en ce qui concerne les doses administrées du produit testé ici en l’occurrence HCQ. Document qui en principe doit être distribué à tous les médecins investigateurs hospitaliers participant à l'essai.   Comme nous le citions précédemment, la Version 3 de ce document contient 3 pages et fait référence à un modèle pharmacocinétique et un autre lien vers l’Organisation Mondiale de la Santé.  Aucune analyse pharmacocinétique n’est dans ce document.

Cependant, avec difficulté, nous avons réussi à récupérer la version 2. « Hydroxychloroquine information sheet V2 2020-04-01 » et la version 1 de ce document.

Surprise entre la version 2 de 25 pages et la version 3, les investigateurs principaux Horby et Landray ont tout simplement enlevé 22 pages dont 12 de références.  Ce document pourrait être considéré avec humour comme l’œuvre pittoresque d'un mauvais étudiant en médecine s’il ne mettait pas en jeu la vie d'êtres humains et en l'occurrence de patients très vulnérables ; tout en détruisant toute chance de prouver l'efficacité de l'hydroxychloroquine.

Cela pose donc la question de savoir jusqu'à quel point ce qui va apparaître comme une faute médicale a été commise sciemment ?

De façon très étonnante, comme nous l'avons affirmé le 17 juin, les données pharmacocinétiques présentées dans le document justificatif du dosage de l'HCQ dans Recovery sont le résultat d'extrapolations et simulations théoriques qui n'ont pas leur place dans un tel document où seules les preuves expérimentales doivent prévaloir. De plus, peut-être encore plus grave, certaines des courbes simulées font état de la chloroquine et non de l'hydroxychloroquine qui est le produit testé ?! D'ailleurs, il est surréaliste de constater que les données pharmacocinétiques des niveaux plasmiques et d'efficacité de l'HCQ qui auraient dû être retenues par les auteurs, et exposées dans ce document justificatif, ont été bel et bien été mesurées par les chercheurs chinois et publiées le 9 mars. Il s'agit d'ailleurs de la référence  numéro 5 du document.

Les chercheurs chinois ont établi avec une grande rigueur les mesures expérimentales et donc les paramètres (ex. courbe ci-dessous, évolution des niveaux sanguins d'HCQ administrée par voie orale) qui permettent de déduire les doses d'HCQ à administrer, par voie orale ou intraveineuse, pour obtenir l'activité inhibitrice de la molécule sur le virus du SARS-CoV2.

Pourquoi retrouve-t-on dans le document essentiel de l'essai Recovery, à la place des courbes expérimentales réelles, des courbes simulées telles que celle qui suit ?  Dans un tel document,

seules les courbes expérimentales réelles font foi.

Confusion entre deux indicateurs EC50 et IC50

Une autre incohérence déconcertante de ce document de l'essai Recovery est la confusion entre IC50 et EC50 ! L'étude de pharmacocinétique chinoise rapporte la valeur EC50 = 0,72 μM (micro molaire) qui devient IC50 = 0,72 μM dans le document de Recovery. C'est une confusion sans importance pratique réelle en l'occurrence, mais révélatrice d'un total manque de rigueur scientifique et de cohérence avec lequel la notice justificative du bras HCQ a été élaborée. Les Chinois parlent bien d'EC50 qui est la mesure de l'efficacité antivirale médiane de l'HCQ, rapportée comme la concentration nécessaire d'HCQ pour faire disparaître la moitié des virus présents dans des cultures cellulaires infectées par le virus SARS-CoV2 (après un temps variable d'incubation des cellules infectées). L'IC50 est un terme qui se rapporte en principe à la concentration d'HCQ nécessaire pour inhiber à moitié le virus en se liant directement à lui et en l'empêchant de fonctionner au cours d'une expérience où le virus serait isolé de tout milieu vivant où il peut se reproduire.

Mais, peu importe car l'important n'est pas ce manque de rigueur sémantique, mais le fait que l'étude chinoise a établi les paramètres pharmacocinétiques et l'EC50 qui permettent de déduire les doses efficaces d'HCQ dans le traitement du COVID-19. Cet article fondamental a été d'ailleurs mis en accès libre par l'éditeur du journal où il a été publié car il est de première importance pour tous les investigateurs cliniciens. Les conclusions chinoises tiennent comptent de la variabilité des populations, c'est-à-dire du fait que des Européens puissent bénéficier du traitement et établissent la dose de charge à 800 mg (en 2 prises de 400mg) suivie d'une dose de maintenance de 400 mg (en 2 prises de 200mg).

Nous sommes là très loin des doses administrées dans l'essai Recovery qui sont rappelons-le : 2400 mg le premier jour suivi de 800 mg les jours suivants, et dont nous attendons toujours la justification !

L'étude chinoise démontre également que l'hydroxychloroquine est 8 fois plus efficace contre le SARS-CoV2 que la chloroquine ( EC50 = 0,72 μM contre  EC50 = 5,47 μM pour la chloroquine).

A noter que dans l'essai Discovery le dosage calculé par les Chinois est utilisé. Il serait donc intéressant d'en connaître les résultats.

Si les Pr. Horby et Landray d’Oxford, les chefs investigateurs de Recovery avaient voulu torpiller l'usage de l'HCQ en Europe ils n'auraient pas pu mieux s'y prendre :

des doses excessives sur des patients très malades avec de nombreuses comorbidités, au prix d'ailleurs peut-être de décès par overdose dans le bras HCQ, ce qui a pu masquer un effet bénéfique de la molécule.

Si vous aviez encore des doutes, dans la version 3 du document sur l'hydroxychloroquine, après avoir enlevé les annexes de la version 2, nos experts d'Oxford ont laissé dans le texte en premiere page la mention : "voir ci-dessous et annexe".  
Le ci-dessous nous l'avons trouvé. L'annexe point.  Le diable est ....

Au fur et à mesure que nous décryptons les documents effacés du site de Recovery, nous continuons à trouver des incohérences, par exemple sur le document des FAQ (Questions fréquentes), le document en cours d'utilisation est la version 6 en date du 20 mai 2020.  Nous avons pu récupérer la version 4 en date du 22 avril.  Ce document répond aux questions qui pourraient être demandées par les investigateurs de l'étude. Nous nous intéressons plus particulièrement à l'hydroxychloroquine.

La première incohérence porte sur le fait qu'un patient qui était déja traité avec HCQ pour une autre condition, peut rentrer dans l'essai, mais pas dans le bras hydroxychloroquine.  Aucune précaution de conflit avec les autres molécules.  De même et ce n'est pas visible sur cette diapositive,

mais pour les patients déja traité avec de l'azithromycine ces derniers ne peuvent pas être inclus dans le bras azithromycine ou hydroxychloroquine.  Donc il est ici crée l'impossibilité d'avoir la bithérapie Raoult.

Le second point important c'est que la question sur le dosage important qui étant dans la version 4 a tout simplement été enlevée entre les deux versions.  Une suppression qui en dit long puisque la réponse à la question était simple :

nous sommes conscients qu'il y a eu des préoccupations sur le dosage... cependant après mûre réflexion, la dose de charge restera la même. Aucune modification de dose n'est recommandée.  

Ce qui prouve bien que les investigateurs principaux agissaient en conscience.