Des revues scientifiques toutes puissantes... Jusqu'au déni ?

Dernières nouvelles du front sur la bataille contre le déni politico-scientifique autour de l'hydroxychloroquine

Depuis le mois de juin 2020, FranceSoir et le Collectif citoyen tentent d'alerter l'opinion publique, les médias mais aussi les décideurs de santé publique sur le scandale du large essai randomisé britannique Recovery et ses résultats sur lesquels ont été fondés l'arrêt prématuré de l'essai français Discovery et le bannissement officiel de l'hydroxychloroquine (HCQ) par le ministre de la santé. Cela s'est fait avec l'assentiment des autorités de santé en place. Ce bannissement a été validé par la publication d'une méta-analyse montée en épingle par les médias français malgré des signaux d'alerte émis sur le manque flagrant d'expérience en recherche médicale de ses auteurs. Ils ont arbitrairement retenu ou éliminé des études sans faire d'analyse détaillée des biais. Plusieurs médecins chercheurs ont alerté l'éditeur (rédacteur en chef) du journal CMI (Clinical Microbiology and Infection) dans lequel cette étude a été publiée en envoyant des lettres qui elles-mêmes ont été publiées. En effet, le droit de réponse est un principe fondamental en recherche tout autant que dans le monde journalistique.

Les "editors" sont tout-puissants

Cependant, le public doit savoir que les editors sont tout puissants et que ce sont eux qui décident in fine de ce qui va être publié ou non. Ils font cela en toute discrétion sans même devoir soumettre le texte à un comité de lecture car ils ne sont pas tenus de le faire. En effet, ils peuvent décider d'eux-mêmes qu'un texte n'est pas dans le "scope" habituel de leur journal ou qu'il est sans intérêt scientifique.

Le rédacteur en chef peut également décider de publier un texte sans passer par un comité de lecture ou bien en passant par-dessus l'avis du comité de lecture, comme dans l'affaire du LancetGate. Il peut aussi décider de ne pas publier malgré une revue favorable, pour empêcher la publication du moindre texte qui pourrait pour des raisons autres que purement scientifiques mettre en danger le financement du journal ou bien sa positon de rédacteur en chef. Il convient donc de se rendre compte que les rédacteurs en chef sont soumis à de fortes pressions du monde politique et oligarchique financier. Les droits attachés aux publications scientifiques ont explosé ces dernières décennies de sorte qu'une ligne budgétaire leur est consacrée dans les subventions de recherche allouées, qu'elles soient publiques ou privées et les journaux scientifiques en vivent.

Depuis le début de l'épidémie de Covid-19 les rédacteurs en chef ont affiché une posture d'action pour le bien collectif, en affirmant que leur mission était de favoriser la publication des travaux et des données qui pouvaient concerner la compréhension scientifique de la maladie et ses traitements possibles. C'est à ce titre que la méta-analyse de Fiolet et al. a été publiée en priorité ainsi que les lettres la critiquant.

Cependant, un récent échange de courrier avec Leonard Leibovici, le rédacteur en chef du CMI, montre que cette règle de priorité de bonne conduite ne soit qu'un vœu pieux.

Contacté par la rédaction, Mr Leibovici ne s’est pas rendu disponible pour répondre.

Re: “Effet de l'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycin sur la mortalité des patients COVID-19 : revue systématique et méta-analyse” par Fiolet et al.

Cher rédacteur en chef,

Poursuivant notre réponse à la méta-analyse de Fiolet concernant l'efficacité de l' hydroxychloroquine dans le traitement de la Covid-19 [1] nous aimerions attirer leur attention sur des faits en relation avec Recovery, le grand essai randomisé de phase 3, qui a joué un rôle pivot dans leur méta-analyse [2].

Dans notre lettre au NEJM [3] nous avions pointé la possibilité que le surdosage d' hydroxychloroquine (HCQ) ait défavorablement biaisé Recovery en ce qui concerne le  bénéfice potentiel de l'HCQ à faibles doses. En réponse, les principaux investigateurs de Recovery avaient argué que leur dosage de l'HCQ était bien au dessous (la moitié) de celui de l'essai Borba et al. qui avait été arrêté prématurément en raison de décès toxiques (16/41 pts) dans les 13 jours suivant l'initiation de l'essai [4]. Cependant, leur réponse est trompeuse puisque 1200 mg/jour de chloroquine (CQ) diphosphate (Borba et al.) sont équivalents à 720 mg/j de CQ sous forme de base et que 800 mg d'HCQ sulfate sont équivalents à 620 mg d'HCQ base [4]. Cela signifie que la dose de maintien de Recovery était en fait 86% de la dose journalière de Borba et al.  De plus, 2.4 g d'HCQ sulfate administré le premier jour dans Recovery était 2.3 fois celle de Borba et al. au jour 1. Sur les 3 premiers jours de traitement, Recovery accumule 95.6% de la dose de Borba et al. Contrairement à ce que les auteurs de Recovery prétendent, une toxicité sous-létale due à un surdosage de l'HCQ a pu avoir un effet délétère sur la survie de patients fragiles ou âgés présentant des comorbidities, induisant un shunt pulmonaire accélérant leur transfert en soin intensif [4]. Cela doit être regardé comme un facteur ayant dramatiquement affecté les résultats de l'essai. La pharmacocinétique de l' HCQ dans le contexte de la Covid-19 était publiée en ligne dès le 09 mars 2020 dans un journal international à comité de lecture [5]. Il y était indiqué, pour les patients européens, une dose de 800 mg (400 mg deux fois par jour, jour 1) suivie d'une dose de maintien de 400 mg (2x200 mg) journalière les 4 jours suivants. Fiolet et al. auraient dû prendre en compte cet aspect dans leur analyse des biais.

Recovery a été retenu comme étude non biaisée dans la méta-analyse de Fiolet et al. Une poule de RCT (n=3) a été l'argument principal pour disqualifier l'HCQ : “Il y avait une différence significative entre le sous-groupe des RCT et celui des études non-randomisées (P-hétérogénéité = 0.03) avec respectivement RRRCT = 1.09 (95% CI 0.97 - 1.24) et RRnon-randomized = 0.79 (95% CI 0.60 – 1.04, p < 0.01)”. Recovery domine statistiquement cette poule avec ce RRRCT = 1.09 [2]. Si Recovery ne peut plus être considéré libre de biais, leur conclusion s'effondre entièrement parce que les deux autres essais RCT de la poule sont utilisés de façon abusive. L'un deux montre en réalité l'efficacité de HCQ + AZI (HR = 0.64 [0.18 – 2.21]) et le second a été conduit à distance sur des patients à domicile, avec seulement un mort dans le bras placebo, ce qui amène indûment au calcul d'un RRcal non ajusté de 1.01 [0.06-16.09] [2].

Étant donné les défauts évidents et l'impact politique de cette étude dans les médias français, nous réitérons notre demande qu'elle soit révisée.

*

Réponse de l'éditeur (traduite) :

Cher Dr. Lacout,

Merci pour la soumission de votre lettre à Clinical Microbiology and Infection. A la suite d'une revue interne, je regrette que nous ne puissions pas donner à votre manuscrit une priorité suffisante pour offrir sa publication. Le taux de soumission est tel que nous publions moins de 9% des soumissions que nous recevons.

Je suis désolé de vous décevoir en cette occasion, mais je souhaite que vous ne serez pas découragé de soumettre d'autres manuscrits dans le futur.

Meilleure considération,

Dr. Leonard Leibovici

Chef Editeur

Clinical Microbiology and Infection

Documents originaux en anglais :