Méta-analyse post-Recovery : hydroxychloroquine et azithromycine efficaces pour traiter la Covid-19

Une méta-analyse revisitée montre que l'hydroxychloroquine (HCQ) en association avec l'azithromycine (HCQ + AZI) peut être efficace dans le traitement des patients COVID-19 hospitalisés

Une nouvelle méta-analyse, publiée en anglais dans une revue scientifique, revisite les mérites de la bithérapie à base d’hydroxychloroquine et d’azithromycine et montre son efficacité contre la Covid-19.  Suite à la publication hier de la lettre d’avertissement du professeur Perronne qui remet en cause le dosage d’hydroxychloroquine excessif utilisé dans l’étude britannique Recovery, il était temps d’en tirer les conséquences – c’est chose faite avec cette métanalyse aux conséquences critiques pour les patients et les médecins. Elle remet en cause la méta-analyse Fiolet en reprenant tous les biais méthodologiques et médicaux que l’étude des jeunes doctorants a omis de prendre en considération. 

Résumé

Objectif : analyser l'impact de la sélection des études sur les résultats d'une méta-analyse récemment publiée sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine (HCQ) et l'hydroxychloroquine plus l'azithromycine (AZI) chez les patients atteints de Covid-19.

Méthodes : la revue de 31 études a été faite en recherchant leurs biais critiques. Les rapports de risque (HR) et leurs intervalles de confiance ont été calculés pour les deux traitements en utilisant un modèle à effet fixe et un modèle à effet aléatoire. Une analyse quantitative concernant la toxicité de l'association HCQ plus AZI est présentée.

Résultats : notre méta-analyse conduite sur 11 études que nous estimons libres de biais critique montre une   réduction de mortalité de 55% pour HCQ et de 66% pour HCQ plus AZI.

Conclusion : Pour ces deux traitements, notre méta-analyse indique une efficacité significative dans la réduction de mortalité chez les patients hospitalisés avec le Covid-19.

1. Introduction

L'article intitulé : « Effect of hydroxychloroquine (HCQ) with or without azithromycin (AZI) on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis », publié le 26 août 2020 dans Clinical Microbiology and Infection, conclut en l’inefficacité de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients COVID-19 hospitalisés [1]. Cette étude présente cependant de nombreux points de faiblesse et incohérences. En premier lieu, la méthodologie et les résultats statistiques peuvent en de nombreux points susciter la controverse parmi les cliniciens.  En second lieu, les données concernant l'état clinique des patients, le stade de la maladie, les conditions de déroulement des essais et les indications de posologie des traitements (HCQ et HCQ + AZI) sont négligées au seul profit de la mise en avant d'une méthodologie statistique. Cela ne permet pas de tirer des conclusions sur la pratique médicale concernant les soins à dispenser aux patients hospitalisés atteints du Covid-19. En dépit du fait que les auteurs proclament avoir suivi une méthodologie bien établie pour identifier les biais critiques, leur article manque étonnement d'explications réelles sur les 17 articles qu'ils retiennent parmi les 31 présélectionnés. Sans considération pour un certains nombres de défauts majeurs de leur étude, dont ils dressent pourtant la liste dans leur discussion, ils se reposent aveuglément sur le résultat de calculs biaisés pour suggérer fermement que : (1) l'HCQ seule ne montre pas d'efficacité contre le Covid-19; et (2) que tout patient traité par HCQ et AZI, à tout stade de la maladie, risquerait une crise cardiaque subséquente à la prise de ce traitement.

2. Matériel et méthodes

Nous avons revu les 31 études [2-32] présélectionnées, en recherchant les biais critiques ne permettant pas de retenir l’étude pour effectuer une méta-analyse. Nous avons exclu, comme Fiolet et al., l’étude redondante de Kuderer et al. [15] car il s’agit d’une duplication partielle de celle de Rivera et al. [24], toutes deux effectuées à partir du registre CCC19.

2.1  Étude de l’efficacité de l'HQ avec ou sans AZI  

Nous avons calculé le ratio de risque (HR) combiné selon les modèles de méta-analyse à effet aléatoire et à effet fixe, en nous référant à Borenstein et al. (Introduction to Meta-Analysis, 2007) [33]. Nous avons rétro-calculé la variance de chaque étude à partir du ratio de risque (HR) ajusté et son intervalle de confiance à 95% (IC95%). L'avantage, par rapport à la méthode du logrank est de permettre d'utiliser directement le ratio ajusté sans nécessité de faire une hypothèse préalable sur la mortalité moyenne attendue dans les bras de traitement et de contrôle. Le détail des calculs est donné en Figure 1a et 1b. Nous avons aussi utilisé la méthode du logrank pour le calculs des variances en suivant l'hypothèse de Fiolet et al. d'une espérance de 26% de mortalité [1][34].

Nous avons ensuite effectué quatre méta-analyses sur :

1. les 31 études pré-sélectionnées à l'exclusion Kuderer et al. [15] (29 pour HCQ et 11 pour HCQ+ AZI),

2. les 17 études retenues dans la méta-analyse [1],

3. les 11 études que nous jugeons exemptes de biais (Table 1),

4. nos 11 études non biaisées plus 2 études  défavorables, comportant des biais critiques, afin d'illustrer l'impact de l’hétérogénéité des HR sur le HR combiné.

2.2   Concernant la toxicité de l'HCQ associé à l'AZI

Nous avons revu et analysé quantitativement les arguments présentés par Fiolet al. dans la discussion des résultats de leur méta-analyse, notamment sur  l’éventuelle toxicité de l’association hydroxychloroquine +  azithromycine.

3. Résultats

3.1  Efficacité de l’hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine

Parmi les 31 études pré-sélectionnées par Fiolet et al., nous sommes en désaccord sur 18 d’entre elles concernant la présence ou non de biais rédhibitoires (Table1). Sur les 18 études non biaisées selon eux, nous trouvons 12  études comportant des biais critiques. Sur les 13 études qu'ils ont considérées comme biaisées, nous ne trouvons que 7 études sans biais suffisamment significatif pour être éliminées du calcul de la méta-analyse.

Au total, 11 études nous ont paru exemptes de biais, permettant une évaluation de l’efficacité de l'HCQ (9 études) et de l'HCQ + AZI (4 études). Nous avons donc effectué une méta-analyse  sur ces 11 études (Table 2) qui montre une réduction de mortalité de 55% pour l'HCQ et de 66% pour l'HCQ + AZI. A titre de comparaison, les HR combinés et leur IC95% pour l'ensemble des études (sauf celle de Kuderer) et pour la sélection des 17 études de Fiolet et al. sont présentés en Table 2.

Nous illustrons l'effet de l'hétérogénéité sur le calcul du HR et son IC95%, ainsi que les différences entre les poids statistiques des études selon la méthode de calcul  des variances (Table 3). Nous trouvons des HR très défavorables pour les deux traitements en ce qui concerne nos 11 études non biaisées et l'exemple où nous avons ajouté 2 études biaisées.

3.2  Analyse quantitative de la toxicité de l’HCQ +/- AZI

Dans l'étude de Bessière [35], 40 patients en soins intensifs ont reçu HCQ ou HCQ + AZI, dont 20 (50%) ont également reçu d'autres traitements connus pour entraîner une élongation QT.  Au total, 14 patients ont présenté une élongation de QT ≥ 60 ms, dont seulement 7 (17%) une élongation QTc ≥ 500 ms après 2 à 5 jours de traitement. Aucun des patients n'est mort d'arrêt cardiaque ni aucune arythmie ventriculaire ou torsade de pointe n'a été enregistrée. Bessière admet d'ailleurs que ses résultats ne peuvent être généralisés en dehors des conditions de réanimation en soins intensifs.

Les données brutes de l'étude Rosenberg et al. [26] montrent un taux de décès cardiaques rapportés au nombre de décès : 35/118 (29.7%) dans le bras HCQ + AZI; 14/38 (36.8%) HCQ seule; 5/17 (29.4%) AZI seule et 7/20 (35.0%) dans le groupe contrôle. Après ajustement par régression logistique, ils obtiennent un ratio de risque d'arrêt cardiaque de 2.13 [1.12 - 4.05] pour HCQ + AZI par rapport au groupe  contrôle. Ce calcul prend en compte tous les arrêts cardiaques observés en plus de ceux ayant entraîné la mort. Les données brutes correspondantes sont un doublement des crises cardiaques dans le bras HCQ + AZI (15,5%) par rapport au bras de contrôle sans traitement (6,8%).  Au sujet de ce ratio, Rosenberg et al. admettent que les patients ayant reçu l'HCQ ou l'HCQ + AZI étaient plus malades au moment de leur hospitalisation que ceux dans le bras de contrôle. Cela a introduit un biais de sélection (Table 1) dont Fiolet et al. ne tiennent pas compte dans leur discussion.  L'étude de Rosenberg et al.  présente de nombreuses limitations: (a) la réadmission dans d'autres instituts hospitaliers non prise en compte ; (b) la mortalité est seulement prise en compte sur les patients hospitalisés alors que certains patients n'ont été hospitalisés que 24 heures et ont été perdus de vue ensuite ; (c) les marqueurs inflammatoires associés à la sévérité de la maladie n'ont pas été mesurés ; (d) la rapidité avec laquelle les patients ont été admis en soins intensifs après leur admission en hôpital, souvent concomitamment à l'initiation du traitement par HCQ, ne permettent pas de mesurer correctement l'efficacité du traitement.

Sur les 11 études pré-sélectionnés portant sur l'association HCQ + AZI, 5 donnent des informations quantitatives sur la toxicité cardiaque de l'association qui sont sans conséquence sur la mortalité : (1) Arshad [4] : 783 patients,  aucun patient avec torsades de pointes ; (2) Cavalcanti [7] : 217 patients, prolongation de l'intervalle QT chez 116 pts (QTc > 480 ms dans les 7 jours chez 17 pts sur 11), aucun mort dû à la toxicité ; (3) Lagier [16] : 3119 patients, prolongation de Qtc (> 60 ms) observée chez 25 patients (0.67%) conduisant à l'arrêt du traitement (3 cas de QTc > 500 ms), aucune torsade de pointe ou mort soudaine ; (4) Mahévas [20] : 8 patients (10%) ont présenté une modification d'électrocardiogramme avec prolongation d'intervalle QT corrigé > 60 ms (1 pt avec prolongation de QT > 500 ms) ; (5) Rosenberg [26] : aucune différence significative d'électrocardiogramme enregistré selon leur modèle ajusté par régression logistique.

4. Discussion

4.1  Comparaison des résultats des différentes méta-analyses

Fiolet et al. effectuent une brève revue des autres méta-analyses publiées qu'ils jugent d'ailleurs de piètre qualité car : (a) n'intégrant que très peu d'études, (b) manquant d'un groupe comparateur, (c) manquant d'analyse par sous-groupes ou d'analyse de sensibilité, et surtout (d) n'ayant pas étudié les sources d'hétérogénéité dans les données publiées. Ce dernier point est précisément un des principaux défauts de leur propre étude.

De façon surprenante, malgré une réduction de mortalité de 17% statistiquement significative (HR = 0.83 [0.65 - 1.06] p < 0.01) calculée sur l'ensemble des 17 études sélectionnées, Fiolet et al. concluent en l’inefficacité de l'HCQ !

Avec notre méthode nous obtenons des tendances comparables mais avec des HR plus élevés pour HCQ (0.93  [0.76 – 1.10]) ainsi que pour HCQ + AZI  (HR = 1.33  [1.06 – 1.60]) à comparer avec leur HR = 1.24 [1.04 – 1.54].  Cela montre que la méthode statistique employée peut influencer jusqu'à +/- 0.1 la valeur du HR et que les résultats proches de 1. devraient être regardés avec précaution. Fiolet et al. ont utilisé la méthode de DerSimonian [36] pour leur méta-analyse qui donne des poids statistiques différents des nôtres.

Effectuée sur notre sélection de 11 études non biaisées, notre méta-analyse montre de façon très significative l’efficacité des traitements par HCQ (HR = 0.45  [0.31 – 0.59]) et HCQ + AZI (HR = 0.34  [0.06 - 0.61]). Dans leur ensemble, nos calculs démontrent qu'une analyse rigoureuse des biais est bien plus importante que la technique mathématique en elle-même.

Nous donnons en Table 3 un exemple de l'influence de l'hétérogénéité sur le calcul du HR combiné et son IC95%. Le poids statistique de chacune des études joue une rôle plus important que le HR. Dans l'exemple que nous montrons, malgré des HR très supérieurs à 1, le poids statistique des études défavorables n'excède pas 13% (HCQ) et 24% (HCQ + AZI) de sorte que les HR combinés et leur IC95% restent très significativement favorables à la baisse de mortalité.

4.2   Critiques d'ordre général sur la méthodologie de la méta-analyse revisitée

4.2.1   Le domaine d'application des méta-analyses à effets aléatoires n'est pas respecté

Nous sommes d'accord que le modèle à effets aléatoires doit être appliqué lorsque l'on combine plusieurs études avec des résultats hétérogènes. Cependant, l'hétérogénéité n'est pas principalement due à des erreurs systématiques, ou des biais statistiques, mais à des différences intrinsèques entre les échantillons de population de patients. Les patients peuvent être âgés ou jeunes, présentant ou non des comorbidités, présentant des variations physiologiques susceptibles d'influencer l'effet du traitement comme l'appartenance à différents groupes de population humaine, ou différents groupes socio-économiques. La pratique clinique particulière à chaque institution peut aussi créer des différences de résultats pour un même traitement donné. Dans ce cas, chaque étude doit correspondre à un groupe de patients bien défini, ou à une institution hospitalière, et l'effet moyen mesuré du traitement (ATE) se situera autour d'une valeur correspondant à l'effet moyen réel du traitement pour le groupe de patients en question. Pour un autre groupe, ou une autre institution, l'effet moyen réel pourra être différent. Dans ce cas, le modèle à effets aléatoires permettra à la méta-analyse d'approcher la valeur moyenne réelle de l'effet du traitement en englobant tous les groupes de patients ou bien toutes les institutions. Mais mélanger tous les groupes de patients avec toutes les pratiques cliniques est désastreux pour une méta-analyse car on peut se retrouver dans la situation où des ratios de risque HR s'étalent de 0.4 (traitement complètement bénéfique) à 2. (totalement délétère) pour un même traitement.

Dans le cas idéal où toutes les études ont mesuré un bénéfice, proches d'être statistiquement significatif, la méta-analyse établira l'effet moyen des traitements, pondéré par la taille des échantillons, ainsi qu'un intervalle de confiance réduit avec une puissance statistique renforcée.

Dans le cas le cas où le traitement apporte un bénéfice à certains groupes de patients, ou dans le cadre d'une institution, mais pas dans le cas d'autres types de patients ou d'une autre institution, la méta-analyse se rapprochera de la valeur moyenne globale de l'effet du traitement qui pourra être bénéfique ou nul, voire nocif intrinsèquement en raison d'effets secondaires exacerbés chez certains groupes ou bien nocif en raison d'une pratique clinique délétère. Nous voyons donc que les raisons du manque de bénéfice d'un traitement sont diverses et pas forcément en rapport avec son potentiel curatif.  De toute façon, le résultat d'une méta-analyse ne veut pas dire qu'un effet nul ou nocif global abroge l'effet curatif mesuré chez certains groupes de patients ou lorsque le traitement est combiné avec une pratique clinique adéquate.

Dans le cas d'une atteinte respiratoire sévère (SRAS) due à une maladie infectieuse comme le Covid-19, le timing du traitement (HCQ ou HCQ + AZI) administré dès le premier jour d'hospitalisation est crucial ainsi que les co-médications appropriées pour combattre des effets adverses particuliers comme les troubles de la coagulation. Les études observationnelles permettent de rendre compte rapidement, sur des échantillons réduits de patients (100 à 200), des tactiques curatives employées qui permettent à la communauté médicale d'améliorer sa pratique.  A ce titre, on peut citer l'étude de Bousquet et al. [6] conduite sur 108 patients portant sur HCQ + AZI qui concluait en l’efficacité du traitement en analyse univariée, HCQ + AZI (HR = 0.49). Une analyse multivariée n'avait pas pu être conduite à cause du nombre réduit de patients ; mais la sévérité de la maladie était un paramètre bien établi à la stratégie de traitement définie de façon unique. Cette étude a été éliminée de la méta-analyse que nous examinons en raison d'une variable confondante invoquée mais non spécifiée. Nous supposons que les auteurs ont probablement considéré que le facteur confondant était que 93/108 patients avaient reçu un anticoagulant.  Cette interprétation était incorrecte car l'anticoagulant est dans cette étude une co-médication adéquate qui potentialisait l'effet du traitement.

4.2.2   Une analyse non explicite et erronée des biais

L'analyse des biais faite par Fiolet et al. est présentée en annexe A de leur article [1] sans que soient données d'explications réelles pour l'accompagner.

Toutes les études pré-sélectionnée étaient soit publiées (21) ou déposées (10) sur le site MedRxiv de l'université de Yale. Quatre d'entre elles présentent des biais qui rendent leur évaluation très difficile. Il s'agit des études de Wang et al. [31], Horby et al. [13], Sbidian et al. [28] et Singh et al. [29].

A l'instar de l'étude de Wang, les études rétrospectives larges mélangent souvent les types de patients COVID-19 hospitalisés, parfois sans les distinguer des patients ne nécessitant que des soins ambulatoires. L'hétérogénéité des patients, la diversité des pratiques institutionnelles et individuelles des praticiens, la sévérité de la maladie, l'âge et les comorbidités constituent un large spectre de conditions médicales.

Les 3 études randomisées (Table 1) que les auteurs de la méta-analyse considèrent comme exemptes de biais critiques ne le sont pas en fait :

(a) La principale (Horby et al. [13]) conduite sur des patients hospitalisés comportait un biais médicamenteux critique avec surdosage toxique de l'HCQ [37] qui a probablement impacté les chances de survie des patients (Table 1). Malheureusement, en raison de sa très petite variance, cette étude a un poids statistique qui domine la méta-analyse.

(b) La deuxième (Cavalcanti et al. [7]) mélange les patients hospitalisés et ambulatoires, et l'évaluation de l'HCQ n'était pas le critère principal. Le calcul d'un ratio de risque ajusté HR = 1.47 est irréaliste au vu des 3% de décès dans le bras HCQ par rapport au groupe contrôle (10%). C'est également irréaliste par rapport à HCQ + AZI avec HR = 0.64 et la même proportion de décès 2.5% (Table 1). Fiolet et al. ne discutent pas les aspects incohérents de cette étude. Ils la jugent par ailleurs très fiable alors qu'elle démontre la non toxicité de HCQ+ AZI, en contradiction avec leur conclusion. 

(c) Finalement, la troisième (Skipper et al. [30]) a été conduite à distance sur des patients à domicile présentant une maladie très modérée.  Sur 14 personnes hospitalisées une seule est décédée dans le groupe placebo. Enfin et surtout, ajoutant à la confusion, la positivité SARS-Cov2 de seulement 34% des patients a été testée de manière appropriée par RT-PCR. De façon surprenante, Fiolet et al. écrivent qu'ils ont exclu deux études chinoises au titre qu'aucun décès n'avait été rapporté mais ils ont pris en compte l'étude de Skipper dans leur méta-analyse sur la base qu'elle était un essai randomisé non biaisé.

Ils n'ont eu accès à aucun dossier de patient, ce qui les a empêchés de conduire une méta-analyse rigoureuse. Il leur manquait systématiquement l'essentiel des données comme la sévérité de la maladie, le dosage et le nombre de jours de traitement administrés. 

Ils se retranchent derrière les outils ROBIN-I [38] pour les études non randomisées, et Rob2 [39] pour les études randomisées, ainsi que les recommandations en ligne de la bibliothèque Cochrane [40,41] concernant la conduite des méta-analyses. Ces deux outils fournissent des indications utiles sur la nature possible des biais les plus évidents mais ne permettent en aucun cas de connaître et détecter automatiquement tous les biais possibles. Fiolet et al. invoquent sans les citer la présence de variables confondantes dans 11 études sur les 14 études qu'ils ont éliminées. De façon assez étrange, ils ont inclus dans leur calcul l'étude d'Ayerbe et al. qu'ils jugent critiquement biaisée et exclu l'étude de Wang qui, toujours selon eux, ne comporte pas de biais critique.

L’étude de Rosenberg et al. [26] a été classée de façon très discutable comme étude à faible risque de biais (Table 1) alors qu'elle comporte de nombreuses limitations, dont le fait que les patients sont non consécutifs. Une réduction aléatoire drastique de 70% des patients a eu lieu, puis subséquemment, sur les 2362 patients restant, 887 ont été éliminés car la revue de leurs dossiers était incomplète.

Quelques études retenues, (Ip [14] et Geleris [11]) avec des HR proches de 1., qui n'ont pas traité de l'efficacité de l'HCQ comme critère principal ou critère secondaire ont un poids statistique écrasant dû au grand nombre de patients inclus (> 1000), abrogeant le bénéfice potentiel des traitements HCQ et HCQ plus AZI. Nous trouvons que ces études auraient dues être exclus de la méta-analyse (Table 1).

Finalement, des études avec des effets bénéfiques de HCQ et HCQ plus AZI (Arshad [4], Bousquet [6], Lagier [16], Lecronier [17] and Rogado [25]) (Table 1) ont été éliminées bien qu'elles soient caractérisées par des stratégies thérapeutiques clairement définies, une sélection homogène des patients et le fait d'avoir été conduites chacune dans une unique institution ou dans un réseau collaboratif d'institutions (Arshad).

4.3  Une méta-analyse éloignée du patient

Le COVID-19 est une maladie présentant deux phases différentes successives : une phase de multiplication virale suivie d’une phase inflammatoire (orage de cytokines) où le virus disparaît alors que, dans le même temps survient une atteinte pulmonaire. Un traitement antiviral comme l’HCQ +/- AZI devrait être prescrit le plus précocement possible lors de la première phase, alors qu’une corticothérapie et une oxygénation doit être mis en œuvre au tout début de la deuxième phase. Ce timing d’administration, crucial, peut varier selon les groupes de patients. L’oxygénothérapie peut, en outre s’effectuer de manière non invasive ou par intubation et les indications peuvent varier selon les équipes. Le timing a évolué selon le retour d'expérience et les recommandations au fur et à mesure que les aspects cliniques de la maladie devenaient connus. La prescription d'anti-coagulants dont la dose et la précocité peuvent varier ajoute à l’hétérogénéité, de même que les soins adjuvants de nursing peuvent également différer. La description des protocoles précis de prise en charge médicale sont souvent mieux décrits dans les études observationnelles que dans les méta-analyses.

4.4    Concernant la nocivité de l'association HCQ + AZI

Tout médicament actif présente nécessairement des effets secondaires. Les cliniciens composent toujours avec eux pour obtenir un effet thérapeutique bénéfique pour le patient. Cela implique de peser les risques associés. Les patients hospitalisés bénéficient facilement d’une surveillance clinique. Par exemple, les  électrocardiogrammes de routine permettent la détection précoce d'un problème cardiaque possible (ex. la prolongation de l’intervalle QT résultant d'une toxicité spécifique reliée au traitement ou d'une interaction médicamenteuse inattendue) ; l'hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointe.

Fiolet et al. mentionnent plusieurs études qui auraient, selon eux, démontré la nocivité cardiaque du traitement combiné HCQ + AZI sans procéder à une analyse détaillée du contexte clinique et des associations médicamenteuses. Ils ne discutent pas des incohérences dans les études qu'ils ont sélectionnées.

Par exemple, dans l’étude de Magagnoli et al. [19], la toxicité cardiaque est suggérée, en citant l'étude de Rosenberg et al, pour expliquer une augmentation apparente de décès dans le bras HCQ + AZI  (HR = 1.31 (p=0.28). Mais pour le bras HCQ seule, l'augmentation de mortalité devient hautement significative (HR = 1.83, p=0.009). Ce résultat est incohérent puisque dans ce cas l'HCQ seule serait plus toxique que HCQ + AZI. Le même problème se retrouve dans l'étude de Cavalcanti et al. [7] où HR = 0.64 [0.18 - 2.21] pour l'HCQ + AZI alors que dans le bras HCQ HR = 1.47 [0.48 - 4.53]. Cela indique probablement la présence de biais de sélection dans ces études : les temps médians d’hospitalisation dans chacun des bras de l'étude de Magagnoli et al. indiquent qu'il est possible que seuls les patients les plus sévèrement atteints ont reçu l'HCQ ou l'HCQ + AZI (Table 1).

Comme preuve ultime de leur conclusion, ils citent une étude électronique [42] conduite sur la banque de données de l'OMS recouvrant les données de réactions adverses enregistrées chez 167.000 patients atteints de maladies auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatismale) traités au long cours par HCQ et/ou AZI. Dans cette étude le ratio de risque de réaction adverse de type élongation de l'intervalle QT (LQT), torsade de pointe (TdP) et de tachycardie ventriculaire (TV) est 2.48  95%CI [1.28 – 4.79] pour l’association HCQ + AZI. Mais la fréquence des évènements est très faible avec 0.3% pour HCQ, 0.8% pour AZI et 1.5% pour leur association. Sur 263 réactions indésirables enregistrées chez 76,215 patients, seulement 7 patients sont décédés (< 1/10 000) à cause de torsades de pointe et aucun suite à une élongation QTc. Ces données concernent des traitements sur le long cours, alors que dans le Covid-19 les traitements durent 10 jours pour l'HCQ et 5 jours pour l'AZI, sur des patients suivis médicalement.

Dans l'article rétrospectif de Harvey Risch, il est rapporté que l'HCQ + AZI a été utilisé comme soin standard aux USA sur plus de 300.000 adultes âgés présentant des comorbidités multiples, dont 0,047 % ont développé une arythmie attribuable à ce traitement. Moins de 9 patients sur 100.000 (0,009 %) sont décédés, ce qui doit être mis en perspective avec les 10.000 américains mourant de la maladie chaque semaine.

Lagier et al. [16] ont observé une élongation de l'intervalle QTc > 600 ms pour 0,67 % des patients traités, sans torsade de pointe ni décès soudain.

5. Conclusion

De manière générale, les méta-analyses ne peuvent pas s'appliquer de manière fiable à des études hétérogènes non randomisées et présentant des biais multiples dus à des facteurs confondants difficiles à identifier. C'est particulièrement le cas pour les études sur le COVID-19. Quelle que soit la méthode statistique utilisée, les méta-analyses peuvent conduire inéluctablement à un résultat avec peu ou sans signification scientifique si elles ne sont pas conduites de façon rigoureuse. Après discussion approfondie des biais, les résultats de la méta-analyse revisitée sont en faveur de l'efficacité de l'HCQ seule ou associée à l'AZI dans le traitement du Covid-19.  Ces médicaments ne démontrent pas de toxicité cardiaque significative et sont dans l'ensemble bien tolérés.

Conflits d'intérêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Financement

Ce travail est totalement bénévole. Les auteurs déclarent que les frais de publication de cette étude seront couverts par l'Association Bon Sens. Ce sponsor n'a pas été impliqué dans la conception de l'étude, l'analyse et l'interprétation des données, la rédaction de l'article ou la décision de le soumettre pour publication. 

Approbation éthique

Aucune approbation éthique n'est nécessaire pour cette étude.

Remerciements

Merci à tous les membres du Collectif citoyen de France Soir (chercheurs scientifiques, médecins, enseignants et juristes) pour les très nombreux articles grand public qu'ils ont écrits pour aider France Soir dans sa quête de vérité pour informer. Ils ont œuvré avec perspicacité scientifique et efforts dédiés dans l'analyse critique de la littérature publiée sur l'hydroxychloroquine et l'azithromycine pendant toute l'épidémie de Covid-19.

Références

Auteurs : Valère Lounnas¹, Alexis Lacout², Xavier Azalbert³, Christian Perronne⁴

¹ EMBL Heidelberg alumni, Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg, Germany

²  ELSAN, Centre médico –chirurgical, 83 avenue Charles de Gaulle, 15000 Aurillac, France

³  Ecole d'Economie de Toulouse - TSE, 1988 Econometrics, France

⁴  Université de Versailles St Quentin en Yvelines

[1] Thibault Fiolet, Anthony Guihur, Mathieu Edouard Rebeaud, Matthieu Mulot, Nathan Peiffer-Smadja, Yahya Mahamat-Saleh Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis Clinical Microbiology and Infection (in Press) https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30505-X/fulltext
[2] Alberici F, Delbarba E, Manenti C, Econimo L, Valerio F, Pola A, et al. A report from the Brescia Renal COVID Task Force on the clinical characteristics and short-term outcome of hemodialysis patients with SARS-CoV-2 infection. Kidney Int 2020. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.030.
[3] Ayerbe L, Risco C, Ayis S. The association between treatment with heparin and survival in
patients with Covid-19. J Thromb Thrombolysis 2020:1–4. https://doi.org/10.1007/s11239-020-02162-z.
[4] Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD, Huitsing K, et al. Treatment with  hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. International Journal of Infectious Diseases 2020;97:396–403. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099.
[5] Barbosa Joshua, Kaitis Daniel, Freedman Ryan, Le Kim, Lin Xihui. Clinical Outcomes of
Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: a Quasi-Randomized Comparative
Study. Dropbox 2020.
https://www.dropbox.com/s/urzapkyij542qx5/NEJM_Clinical%20Outcomes%20of%20Hydroxychlorquine%20in%20Patients%20with%20COVID19.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf?dl=0 (accessed June 8, 2020).
[6] Bousquet G, Falgarone G, Deutsch D, Derolez S, Lopez-Sublet M, Goudot F-X, et al. ADL604
dependency, D-Dimers, LDH and absence of anticoagulation are independently associated with one-month mortality in older inpatients with Covid-19. Aging (Albany NY) 2020;12:11306–13. https://doi.org/10.18632/aging.103583.
[7] Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine 2020;0:null. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014.
[8] Cravedi P, Suraj SM, Azzi Y, Haverly M, Farouk S, Perez-Saez MJ, et al. COVID-19 and Kidney Transplantation: Results from the TANGO International Transplant Consortium. American Journal of Transplantation n.d.;n/a. https://doi.org/10.1111/ajt.16185.
[9] Fontana F, Alfano G, Mori G, Amurri A, Tei L, Ballestri M, et al. COVID-19 pneumonia in a kidney transplant recipient successfully treated with tocilizumab and hydroxychloroquine. American Journal of Transplantation 2020;20:1902–6. https://doi.org/10.1111/ajt.15935.
[10] Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020:105949. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
[11] Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et al. Observational Study of
Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410.
[12] Gupta S, Hayek SS, Wang W, Chan L, Mathews KS, Melamed ML, et al. Factors Associated With Death in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 in the US. JAMA Intern Med 2020. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3596.
[13] Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi537 centre, randomized, controlled trial. MedRxiv 2020:2020.07.15.20151852. https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852.
[14] Ip A, Berry DA, Hansen E, Goy AH, Pecora AL, Sinclaire BA, et al. Hydroxychloroquine and Tocilizumab Therapy in COVID-19 Patients - An Observational Study. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.21.20109207.
[15] Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP, Shyr Y, Rubinstein SM, Rivera DR, et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study. Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31187-9.
[16] Lagier J-C, Million M, Gautret P, Colson P, Cortaredona S, Giraud-Gatineau A, et al. Outcomes of 3,737 COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: A retrospective analysis. Travel Medicine and 601 Infectious Disease 2020:101791. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101791.
[17] Lecronier M, Beurton A, Burrel S, Haudebourg L, Deleris R, Le Marec J, et al. Comparison of hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, and standard of care in critically ill patients with SARS583
CoV-2 pneumonia: an opportunistic retrospective analysis. Crit Care 2020;24:418. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03117-9.
[18] Luo J, Rizvi H, Preeshagul IR, Egger JV, Hoyos D, Bandlamudi C, et al. COVID-19 in patients with lung cancer. Ann Oncol 2020. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.06.007.
[19] Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings TH, Hardin JW, Sutton SS, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19. Med 2020;0. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.001.
[20] Mahevas M, Tran V-T, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, et al. Clinical efficacy of
hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational
comparative study using routine care data. BMJ 2020;369. https://doi.org/10.1136/bmj.m1844.
[21] Membrillo FJ, Ramirez-Olivencia G, Estebanez M, Dios B de, Herrero MD, Mata T, et al. Early
Hydroxychloroquine Is Associated with an Increase of Survival in COVID-19 Patients: An
Observational Study 2020. https://doi.org/10.20944/preprints202005.0057.v2.
[22] Mikami T, Miyashita H, Yamada T, Harrington M, Steinberg D, Dunn A, et al. Risk Factors for Mortality in Patients with COVID-19 in New York City. J Gen Intern Med 2020:1–10. https://doi.org/10.1007/s11606-020-05983-z.
[23] Paccoud O, Tubach F, Baptiste A, Bleibtreu A, Hajage D, Monsel G, et al. Compassionate use of hydroxychloroquine in clinical practice for patients with mild to severe Covid-19 in a French university hospital. Clin Infect Dis n.d. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa791.
[24] Rivera DR, Peters S, Panagiotou OA, Shah DP, Kuderer NM, Hsu C-Y, et al. Utilization of COVID-19 treatments and clinical outcomes among patients with cancer: A COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) cohort study. Cancer Discov 2020. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0941.
[25] Rogado J, Obispo B, Pangua C, Serrano-Montero G, Martin Marino A, Perez-Perez M, et al. Covid-19 transmission, outcome and associated risk factors in cancer patients at the first month of the pandemic in a Spanish hospital in Madrid. Clin Transl Oncol 2020:1–5. https://doi.org/10.1007/s12094-020-02381-z.
[26] Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et al. Association of
Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients
With COVID-19 in New York State. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630.
[27] Sanchez-Alvarez JE, Fontan MP, Martin CJ, Pelicano MB, Reina CJC, Prieto AMS, 549 et al. Status of SARS-CoV-2 infection in patients on renal replacement therapy. Report of the COVID-19 Registry of the Spanish Society of Nephrology (SEN). Nefrologia (English Edition) 2020. https://doi.org/10.1016/j.nefroe.2020.04.002.
[28] Sbidian E, Josse J, Lemaitre G, Mayer I, Bernaux M, Gramfort A, et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin and in-hospital mortality or discharge in patients hospitalized for COVID-19 infection: a cohort study of 4,642 in-patients in France. MedRxiv 2020:2020.06.16.20132597. https://doi.org/10.1101/2020.06.16.20132597.
[29] Singh S, Khan A, Chowdhry M, Chatterjee A. Outcomes of Hydroxychloroquine Treatment Among Hospitalized COVID-19 Patients in the United States- Real-World Evidence From a Federated Electronic Medical Record Network. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.12.20099028.
[30] Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19. Annals of Internal Medicine 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4207.
[31] Wang A-L, Zhong X, Hurd Y. Comorbidity and Sociodemographic determinants in COVID-19 Mortality in an US Urban Healthcare System. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.11.20128926.
[32] Yu B, Li C, Chen P, Zhou N, Wang L, Li J, et al. Low dose of hydroxychloroquine reduces fatality
of critically ill patients with. Sci China Life Sci 2020:1–7. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1732-2.
[33] Borenstein M, Hedges L, Rothstein H (Introduction to Meta-Analyse, 2007)
[34] Docherty AB, Harrison EM, Green CA, Hardwick HE, Pius R, Norman L, et al. Features of 20 133
UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020;369. https://doi.org/10.1136/bmj.m1985.
[35] Bessiere F, Roccia H, Deliniere A, Charriere R, Chevalier P, Argaud L, et al. Assessment of QT Intervals in a Case Series of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection Treated With Hydroxychloroquine Alone or in Combination With Azithromycin in an Intensive Care Unit. JAMA Cardiol 2020. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1787.
[36] DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 1986;7:177 https://doi.org/10.1016/0197-2456(86)90046-2.
[37] Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial.  JAMA Netw Open 2020;3:e208857–e208857. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
[38] Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savović J, Berkman ND, Viswanathan M, 498 et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ 2016;355. https://doi.org/10.1136/bmj.i4919.
[39] Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2019;366. https://doi.org/10.1136/bmj.l4898.
[40] Cochrane Training. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Part 3: Special
topics. 13.6.2.2 Combining studies (version 6) 2019. https://handbook-5-1.cochrane.org/chapter_13/13_6_2_2_combining_studies.htm (accessed July 28, 2020).
[41] Cochrane Training. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Part 3: Special
topics. https://handbook-5-1.cochrane.org/chapter_13/13_5_1_1_sources_of_bias_in_non_randomized_studies.htm
[42] Nguyen LS, Dolladille C, Drici M-D, Fenioux C, Alexandre J, Mira J-P, et al. Cardiovascular Toxicities Associated With Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation 2020;142:303–5. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238.
[43] Risch H. Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Coronavirus Disease 2019 Patients That Should Be Ramped Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis American Journal of Epidemiology DOI: 10.1093/aje/kwaa093 https://academic.oup.com/aje/advance-article/doi/10.1093/aje/kwaa093/5847586 

L'étude est aussi publiée ici.