Pourquoi de nouvelles variantes de coronavirus sont "soudainement apparues" au Royaume-Uni et en Afrique du Sud

Cet article est basé sur une traduction de l’article de Maya Wei-Haas paru dans le prestigieux National Geographic en décembre 2020.  En France, le professeur Raoult parle des mutations du virus depuis plusieurs mois alors que les médecins des plateaux de télévision comme Karine Lacombe se sont d’abord cassé les dents sur les mutations du virus, avant de se raviser. Le variant britannique plus contagieux a fait réagir les médecins et chercheurs, mais a surtout engendré des mesures politiques importantes pour la population.  Malgré la publication du Pr McCullough aux Etats-Unis sur une approche rationnelle de la gestion de l’épidémie en quatre piliers comprenant le traitement en phase précoce, les autorités sanitaires françaises nient toujours l’existence d’un tel traitement, misant tout sur le vaccin en l’absence d’analyse bénéfice/risque probant. Le Pr Karine Lacombe avait prôné pendant un moment le traitement par plasma des patients en convalescence qui lui avait valu de renoncer à se rendre en Guyane pour son essai controversé. 

L’article de National Geographic propose une interprétation à la variante du virus et la recrudescence des cas en Grande-Bretagne.  Rappelons que l’étude Recovery, controversée pour son surdosage des patients en hydroxychloroquine (2400mg dans les premières 24h, ce qui est 4 fois supérieur à la bithérapie Raoult), avait inclus un bras avec le plasma convalescent en juin 2020. Les Britanniques ne parlent toujours pas non plus des traitements en phase précoce avec une indifférence consternante envers l’ivermectine, un traitement qui a démontré son efficacité contre la Covid dans plusieurs études et qui fait l’objet d’une investigation par l’OMS.

Dans l’article de National Geographic on peut donc lire que « certains chercheurs soupçonnent que les cas chroniques permettent au virus de se répliquer sur de longues périodes et que certaines nouvelles thérapies peuvent l'encourager à muter. »

Début décembre, les cas de COVID-19 ont explosé dans le Kent, en Angleterre, et les scientifiques ont voulu savoir pourquoi. Pour obtenir des indices, Nick Loman, qui fait partie du Consortium COVID-19 Genomics UK, et ses collègues ont examiné la mutation du coronavirus. En regardant ce « zoo » de virus légèrement différents, ils pouvaient suivre approximativement la propagation de l'épidémie dans la communauté.

Pour le SRAS-CoV-2, ces mutations - les petites erreurs faites naturellement lorsque les génomes sont copiés - se développent à un rythme régulier d'une ou deux par mois, explique Loman , professeur de génomique microbienne et de bio-informatique à l'Université de Birmingham. Pourtant, parmi les cas du Kent, les scientifiques ont trouvé un grand groupe qui était remarquablement différent, avec un total de 23 mutations apparaissant sans préavis et plus rapidement que prévu.

«C'est le nombre de mutations qu'il faut remonter pour arriver à tout ce que nous avions vu auparavant», dit-il. "C'est une découverte très frappante et inhabituelle."

Cette découverte fait partie de ce qui a conduit les responsables britanniques à tirer la sonnette d'alarme la semaine dernière. Une enquête de suivi menée par Public Health England a montré que la variante, connue sous le nom de B.1.1.7 ou 501Y.V1, a commencé à prospérer à un moment où les cas augmentaient dans le Kent et dans d'autres parties du sud-est de l'Angleterre. Le traçage rétroactif à travers une base de données d'échantillons liait B.1.1.7 aux patients dès le 20 septembre. Mais à la mi-novembre, la variante représentait entre 20 et 30 pour cent des cas à Londres et dans une région à l'est de la ville. Trois semaines plus tard, c'était environ 60% . Et le 23 décembre, des scientifiques britanniques ont annoncé qu’une variante distincte du SARS-CoV-2 signalée la semaine dernière en Afrique du Sud avait maintenant été repérée chez deux personnes en Angleterre.

Les scientifiques ne savent toujours pas comment le groupe de mutations est apparu ou ce qu'elles signifient à long terme pour la transmission du virus. Une hypothèse possible pour leur origine implique des patients atteints de maladies chroniques traités avec des thérapies expérimentales comme le plasma donné par des patients convalescents de la COVID-19. Dans des maladies aussi longues, le virus a plus de possibilités de se répliquer, ce qui augmente les chances de mutations. L'utilisation cohérente des thérapies, quant à elle, peut mettre plus de pression sur le germe pour qu'il évolue.

«Certaines de ces personnes qui sont infectées de manière chronique ont des changements assez importants dans le virus», explique Ravindra Gupta , virologue à l'Université de Cambridge. «Certains sont immunodéprimés. Certains d'entre eux ont eu du plasma de convalescence. Certains d'entre eux ont reçu le remdesivir [antiviral]. »

Si cette histoire d'origine suspectée s'avère être le cas, cela pourrait avoir des implications pour le traitement, dit Muge Cevik , professeur de maladies infectieuses à l'Université de St. Andrews. Plus tôt dans la pandémie, la meilleure voie pour aider les patients n'était pas claire. Cela a conduit les hôpitaux à offrir aux patients un choix de thérapies, dans l'espoir qu'une combinaison pourrait fonctionner. Mais si les médicaments de la nouvelle vague comme les antiviraux et la thérapie par anticorps ont contribué au développement de variantes virales, ce sera «un rappel à toute la communauté médicale que nous devons utiliser ces options de traitement avec précaution».

Les nombreuses mutations

Bien que les mutations modifient le code génétique, elles ne conduisent pas toujours à des changements extérieurs dans un germe ou un organisme. C'est pourquoi ces nouvelles variantes ont suscité tant d'inquiétude. C'est comme si le virus entrait dans une loge et en sortait avec une nouvelle tenue, plutôt que les circonstances normales où il ne changerait que son chapeau.

Sur les 23 mutations de la variante du Royaume-Uni, 17 sont à des positions dans le génome qui modifient les éléments constitutifs des protéines du virus, comme décrit dans un rapport récent du COVID-19 Genomics Consortium de Loman et de ses collègues. Le consortium a déclaré qu'un changement aussi important est jusqu'à présent «sans précédent» pour la pandémie COVID-19. Huit de ces changements se situent dans la région qui code pour la protéine de pointe - la clé que SARS-CoV-2 utilise pour pénétrer dans les cellules.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve directe que cette collection de mutations influence la gravité de la maladie, la modélisation et les travaux de laboratoire antérieurs suggèrent la possibilité qu'elle pourrait rendre le virus plus contagieux. Une plus grande abondance de cas pourrait signifier plus d'hospitalisations et de décès.

Par exemple, des expériences en laboratoire suggèrent que l'une des suppressions observées qui élimine deux éléments constitutifs de la pointe - baptisée H69 et V70 - peut doubler l'infectiosité virale, selon une prépublication récente . D'autres recherches suggèrent qu'une autre mutation - N501Y - augmente la capacité de liaison de la protéine de pointe. Celui-ci est également apparu indépendamment dans la variante sud-africaine (501Y.V2) , qui a été détectée pour la première fois en octobre. Mais plus de travail est nécessaire pour déterminer si et comment ces changements pourraient se traduire par des différences dans la transmission humaine, dit Cevik.

Le 18 décembre, le comité consultatif du Royaume-Uni pour les épidémies respiratoires émergentes - qui comprend Cevik et certains membres du COVID-19 Genomics Consortium - a publié une évaluation préliminaire de la variante . Leur modélisation laisse entendre que la variante pourrait représenter jusqu'à 70% de transmission en plus, mais ce résultat est incertain, prévient Cevik. Une partie de la propagation pourrait provenir du comportement humain, par exemple plus de rassemblement de groupe quand les restrictions sont assouplies. Il faudra plus de temps, plus de recherches et prendre en considération la dernière série d’ordonnances de confinement à la maison du pays afin d’apporter des éclaircissements sur la question.

« Les modèles sont informatifs mais pas concrets », dit Cevik. Elle a fait remarquer que la réponse proviendra probablement d'une combinaison de preuves provenant de divers domaines - épidémiologie, virologie, génomique et modélisation. « Tout ensemble nous raconte l’histoire. »

Des thérapies utilisées comme des marteaux thérapeutiques

Le pourquoi du comment de l'histoire du variant B.1.1.7 est aussi un mystère intéressant. De nombreux scientifiques soulignent la possibilité d’évolutions virales additionnelles chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Ces patients ont tendance à souffrir d'infections chroniques, au cours desquelles le coronavirus peut persister pendant des semaines, voire des mois.

Une telle situation présente des chances supplémentaires de se reproduire et d'accumuler des mutations aléatoires. Un rapport de cas d'un homme immunodéprimé de 45 ans, qui a été infecté pendant près de cinq mois avant de succomber, a montré une «évolution virale accélérée ». La plupart des mutations se sont produites dans la protéine de pointe (Spike), y compris les changements présents dans les deux variantes examinées au Royaume-Uni et en Afrique du Sud.

«Le virus vient d'avoir une chance de se dégourdir un peu les jambes», explique Loman. Après une année à suivre de près ces mutations, les scientifiques savent que la plupart ne font rien de remarquable. Certaines sont même nuisibles à la capacité du virus à se répliquer. Par exemple, la mutation D614G souvent évoquée cette année, augmente la réplication et l’infectiosité du coronavirus tout en rendant le germe plus vulnérable à la neutralisation par les anticorps .

Mais la pression exercée par des thérapies partiellement efficaces pour les patients de type chronique pourrait faire partie de ce qui permet à certaines mutations bénéfiques pour le virus de se développer. L'idée est similaire aux patients atteints du HIV qui développent des résistances au traitement après avoir suivi des traitements médicamenteux incomplets, dit Gupta, qui a passé une décennie à étudier la résistance au HIV. «Si vous amenez un marteau à une noix, vous pouvez toujours la casser», dit-il. Mais les scientifiques n'ont pas encore de thérapie de type marteau pour les patients chroniques COVID-19.

Le plasma des convalescents présente de grandes différences de puissance entre les doses grâce à la variation naturelle entre le réseau d'anticorps produits par le système immunitaire des donneurs.

Quelques études de cas font allusion à ce type d'évolution rapide chez les patients atteints de SRAS-CoV-2 atteints de maladies chroniques. Dans un récent article en prépublication , Gupta et ses collègues documentent la mutation du virus après qu'un patient ait reçu trois traitements de plasma de convalescence à compter du 63eme jour de sa maladie. Deux des mutations virales développées dans les gènes codant pour la protéine de pointe. Quelque chose de similaire s'est produit chez un patient cancéreux de 65 ans qui a survécu après 105 jours avec le virus. Et l'une des mutations récemment repérées dans la variante sud-africaine - N439K - peut permettre au virus de contourner les médicaments anticorps monoclonaux, selon une prépublication publiée par le COVID-19 Genomics Consortium en novembre.

Une évolution virale rapide similaire s'est également produite chez des patients atteints de grippe, explique Emma Hodcroft , co-développeur de Nextstrain, un référentiel mondial qui suit l'évolution des agents pathogènes en temps réel. Pourtant, elle prévient qu'il pourrait y avoir d'autres histoires d'origine. «Il n'y a presque jamais qu'une seule façon de faire quelque chose en biologie», dit-elle.

Par exemple, un modèle mathématique de 2017 de norovirus affectant l'estomac prédit que les individus immunodéprimés sont trop rares pour générer des variantes qui se propagent largement. Alternativement, une propagation incontrôlée peut simplement offrir suffisamment de chances pour que le virus mute chez les personnes ordinaires souffrant de courtes épisodes de la maladie, explique Mark Tanaka , biologiste mathématique et informatique à l'Université de New South Wales à Sydney, auteur de l'étude. Pfizer et Moderna vérifient si les variantes peuvent échapper aux anticorps générés par leurs vaccins respectifs, mais les scientifiques pionniers derrière ces médicaments pensent que ce scénario est peu probable .

Hodcroft souligne que la découverte de la variante britannique souligne l'importance du séquençage génomique dans la surveillance du COVID-19. Sur les 2,1 millions de cas au Royaume-Uni, le COVID-19 Genomics Consortium a séquencé 137 000 génomes du SRAS-CoV-2 au total, soit environ la moitié de tous ceux séquencés dans le monde . Comparez cela avec les États-Unis, qui n'ont séquencé qu'environ 51 000 de ses 18 millions de cas.

Ces tests génomiques améliorés expliquent pourquoi les scientifiques britanniques ont pu agir si vite et avertir les autres alors que B.1.1.7 commençait lentement à se répandre au Danemark , aux Pays - Bas , en Italie , en Belgique , à Hong Kong et en Australie - et comment ils viennent de découvrir deux cas de la variante liés à l'Afrique du Sud.

«Si nous pouvons essayer de faire des efforts dès maintenant pour essayer d'identifier qui pourraient être ces personnes, de les faire tester, de les mettre en quarantaine, il se peut que nous puissions effectivement les éliminer», déclare Hodcroft, ajoutant qu'il n'y a pas de temps a perdre. «Nous pourrions peut-être faire cela avec 100 personnes, ce sera beaucoup plus difficile si nous en avions des milliers.» 

Mise à jour 18h : 

Selon FranceInfo ce jour, une troisième variante du Covid-19 vient d'être découverte au Japon sur quatre malades, dont deux adultes et deux enfants arrivés à l'aéroport de Tokyo le 2 janvier en provenance du Brésil avec des symptômes divers. On ne sait rien de leur nationalité ni de cette nouvelle souche.

Le Dr Maudrux nous confie : « C’est quand même surprenant que ces variants soient apparus dans les pays où les vaccins à ADN ont été testés (Afr du Sud, GB et Brésil). Est-ce que si l’ARN ne peut modifier l’ADN sans transcriptase, et si l'ADN peut modifier l’ARN sans cet enzyme, cela peut-il créer des mutations ? Les coronavirus adorent mélanger leur matériel génétique (voir tous les mutants). »