Timing et dosage sont la clef pour le traitement HCQ+AZ chez les patients Covid-19 âgés

Dans une nouvelle lettre au rédacteur en chef du Journal international des agents antimicrobiens, les Dr Lacout, Lounnas et le professeur Perronne expliquent que la posologie et le timing d’administration de HCQ (hydroxychloroquine) et AZM (azithromycine) chez les patients âgés sont des éléments-clés. Les auteurs reviennent avec un vif intérêt sur l'article de Ly et al «Schéma de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez les personnes âgées dépendantes vivant en maison de retraite à Marseille, France, mars-juin 2020» publié dans l'International Journal of Antimicrobial Agents [1] .

Ils ne contestent pas la conclusion de l'étude selon laquelle, malgré certaines limites, elle montre une réduction de 50% de la mortalité chez les patients COVID-19 traités par hydroxychloroquine (HCQ) + azithromycine (AZI) pendant au moins 3 jours dans le cadre d'un puits- stratégie de traitement définie.

Cependant, ils pensent qu'il aurait été préférable que les auteurs aient insisté pour que le traitement soit administré tôt, bien avant le stade où la ventilation mécanique est nécessaire, et qu'ils aient strictement défini la posologie HCQ et AZI. 

Dans l’étude citée, les investigateurs auraient pu traiter ce problème en effectuant une brève comparaison dans leur discussion avec d'autres études rétrospectives menées dans un groupe de patients suivis en institution comme dans l'étude rétrospective de Magagnoli et al., menée sur des vétérans américains [2]. 

Etude des vétérans

• Dans cette étude particulière, où tous les patients ont été hospitalisés, le Hazard Ratio (HR mesure du risque entre le groupe traité et le groupe placebo) ajusté HCQ + AZI était de 1,31 (avec un intervalle de confiance IC à 95%, 0,80–2,15 p = 0,28), par rapport à la norme de soins (SOC), sans distinction de savoir si le patient a reçu ou non un traitement avant la ventilation mécanique. 
• Cependant, les données brutes ont indiqué une mortalité de 19,2%, 16,2% et 23,4% dans les groupes HCQ, HCQ + AZI et sans HCQ, respectivement, chez les patients ayant reçu un traitement HCQ avant la ventilation mécanique (p=0,28) indiquant un bénéfice possible de HCQ et HCQ + AZI.
• Il convient de noter que les groupes HCQ et HCQ + AZI avaient plus de patients avec des enzymes hépatiques et des marqueurs inflammatoires élevés ainsi que des pourcentages plus élevés de saturation en O2 inférieurs à 94% indiquant une maladie aggravée qui étaient en principe ajustés pour utiliser la méthode du score de propension; il n'est pas clairement indiqué comment la gravité de la maladie a été ajustée. 
• Après ajustement, la durée du séjour à l'hôpital (vraisemblablement avant le congé ou le décès, mais ce n'est pas précisé) était 33% (p=0,01) plus longue dans le groupe HCQ et 38% (p = 0,004) plus longue dans le groupe HCQ + AZI. Cependant, lors de l'interprétation de ces données, il faut garder à l'esprit que, d'une part, si moins de patients décèdent, le séjour moyen peut augmenter, tandis que, d'autre part, si moins de patients guérissent, le séjour moyen peut également augmenter. 
• De plus, les différences peuvent également indiquer que les patients les plus gravement atteints ont été affectés aux traitements et que l'ajustement n'a pas été correctement effectué.

En conséquence

• Contrairement à l'étude de Magagnoli et al., les patients en maison de retraite de l'étude de Ly et al. n'ont pas été hospitalisés et ont donc reçu un traitement plus tôt, au début de la phase d'infection virale, ce qui est cohérent avec une meilleure efficacité du traitement. Le traitement était bien établi (HCQ 200 mg trois fois par jour pendant dix jours et AZI 500 mg le jour 1 suivi de 250 mg par jour pendant les quatre jours suivants pendant au moins trois jours) et les patients ont été surveillés pour d'éventuels effets secondaires cardiaques.
• L’analyse de l'étude de Magagnoli et al. révèle que le bénéfice du traitement est statistiquement masqué par l'hétérogénéité de l'initiation du traitement (parfois initiée après le début de la ventilation mécanique) et par une posologie incontrôlée de HCQ et HCQ + AZI laissée à la discrétion du médecin. La dose médiane de HCQ / jour était de 400 mg et 25% des patients traités ont reçu plus de 480 mg / jour. La dose maximale n'est pas divulguée mais le texte de l'article de Magagnoli suggère indirectement un surdosage en HCQ. Ly et coll. aurait pu indiquer que ces problèmes constituent un biais marqué dans le HR ajusté calculé dans l'étude de Magagnoli qui a été malheureusement plus tard inclus dans la méta-analyse de Fiolet et al qui a souligné l'inefficacité et la toxicité de HCQ + AZI [3] .
• Une autre preuve de la nécessité d'administrer une posologie appropriée provient de l'essai de Borba et al. [4] (qui a délivré la dose la plus élevée et rapporté 16 décès toxiques chez 41 patients) et le grand essai multicentrique UK Recovery [5] , qui a administré la deuxième dose la plus élevée (4 g de HCQ dans les 3 premiers jours) ) et ont rapporté une augmentation relative de la mortalité de 9% dans le bras HCQ par rapport au SOC.

Le dosage est clé

• Des études in vitro montrent que l'effet de l'HCQ est principalement médié par l'alcalinisation du phagolysosome où il peut se concentrer des milliers de fois plus que dans le plasma. Cet effet peut être obtenu avec de faibles doses de HCQ en raison de sa longue demi-vie d'élimination (30 à 50 jours). 
• De petites doses peuvent être plus adéquates pour obtenir une action antivirale. En effet, en raison de la forte concentration de HCQ dans les endosomes, l'effet antiviral pourrait être obtenu en utilisant des doses faibles ou modérées (et non toxiques) [6] . Des doses élevées de HCQ peuvent être toxiques à un stade précoce (avant la tempête de cytokines) ou même délétères en raison de l'action anti-interféron HCQ (via l'inhibition des activateurs TLR7 / 9 des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) pour produire des quantités massives de type I IFN) [7]. 
• Une surproduction de cytokines peut cependant entraîner des formes plus graves de la maladie [8] . Une carence en interféron peut ainsi prédisposer à des formes sévères, ce qui pourrait également expliquer les résultats négatifs de l'étude Recovery et inversement les résultats positifs de Ly et al.

Et le timing d’administration aussi

En effet, la thérapie antivirale n'a d'intérêt que pendant la phase virale précoce et intermédiaire lorsque le virus est présent et se réplique, et n'est d'aucune utilité pendant la phase inflammatoire tardive (tempête de cytokines). La plupart des essais thérapeutiques, malheureusement, ont été réalisés chez des patients hospitalisés, c'est-à-dire probablement souvent trop tard, car les patients sont en phase inflammatoire précoce.

En supposant que le traitement doit être administré tôt, renforce le résultat de Ly et al. Les auteurs ont souligné qu'il n'est pas toujours facile de détecter l'apparition de symptômes chez les patients âgés. Les patients diagnostiqués au cas par cas, et présentant déjà des symptômes, avaient un risque plus élevé de mourir (40,6%) par rapport à ceux diagnostiqués «systématiquement» (16,9%) par PCR.

L'étude de Ly et al. montre un bénéfice évident du traitement HCQ plus AZI chez les patients particulièrement vulnérables et fragiles. 

Compte tenu des circonstances, ce traitement doit être proposé de toute urgence comme critère principal dans une étude observationnelle prospective. De plus, étant donné la sécurité du HCQ lorsque son administration est correctement surveillée et son bénéfice probable à doses modérées, la question d’un traitement prophylactique à faible dose sous surveillance médicale pourrait également être envisagée.

Pour conclure, le Pr Perronne, le Dr Lacout et le Dr Lounnas ne déclarent aucun lien ou conflit d’intérêts.