Recours de 1500 médecins auprès du ministre de la Santé pour l'ivermectine

1500 médecins de 100 départements différents ont décidé de faire un recours gracieux contre le rejet de la demande de recommandation temporaire d’utilisation pour l’ivermectine dans le traitement de la covid. Ce recours se fait auprès du ministre de la Santé Olivier Véran, qui est aussi médecin. Les médecins mobilisés pour la santé et le droit aux soins de leurs patients écrivent à médecin. Ils entendent ainsi faire respecter la liberté de prescrire et le serment d'Hippocrate.

Ce recours permet tout d’abord d'informer les médecins sur l’analyse bénéfice risque de l’ivermectine dont de nombreuses études ont démontré l’efficacité et l’innocuité. La décision de l’ANSM serait donc une ineptie que cette action demande de reconsidérer. Les signataires écrivent : 

« Pour accorder une RTU, la loi n’évoque que deux conditions : une présomption d’efficacité et un minimum d’effets indésirables afin d’établir un rapport bénéfice/risque favorable » et ces deux conditions sont remplies.

Les éléments fondamentaux du recours sont détaillés dans le courrier du 7 mai 2021 ci-après dont nous reproduisons l'intégralité ci-après.

La demande des requérants est simple :

Annuler la décision de l'ANSM du 31 mars 2021 et de demander à l’ANSM d’élaborer en urgence une RTU en faveur de la molécule ivermectine contre la maladie Covid-19.

RECOURS HIERARCHIQUE CONTRE UNE DECISION DE L’AGENCE NATIONALE DE LA SECURITE DU MEDICAMENT AUPRES DU MINISTRE DES SOLIDARITES ET DE LA SANTE Article L.5322-2 du Code de la Santé Publique

Monsieur le Ministre,

En date du 31 mars 2020, l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament a rejeté notre demande de Recommandation Temporaire d’Utilisation pour l’Ivermectine. Ce refus représente pour nous une menace grave pour la santé publique, et en application de l'article L.5322-2 du Code de la santé publique nous faisons appel à vous, en tant que ministre de tutelle de cet établissement, mais également en tant que médecin, dans le cadre d’un recours hiérarchique contre cette décision, avant de nous tourner le cas échéant vers le Conseil d’Etat.

En effet, l’ANSM estime qu’«il ne peut être présumé d’un rapport bénéfice/risque favorable de l’Ivermectine en traitement curatif ou en prévention ». Pour des raisons qui nous échappent, cette décision est une décision purement politique ou financière, alors qu’elle ne devrait répondre qu’à des critères médicaux, à savoir le bénéfice/risque qui est contrairement à ce que dit l’ANSM, favorable.

La présente vous est donc adressée en tant que requérants à la demande RTU qui a été formulée par Maître Jean-Charles Teissedre, avocat, auprès de l’ANSM et du juge des référés du Conseil d’Etat. Vous trouverez sous la présente la décision de refus de RTU attaquée (1 et pièce jointe).

En ce qui concerne la prophylaxie :

Alors qu’il existe une douzaine de publications passées sous silence comme celle d’Hector Carvallo (2) en Argentine sur 1 200 soignants au contact du Covid dans 4 hôpitaux avec 100% d’efficacité, et l’expérience de GTFoods, entreprise à risques (viandes) et en permanence touchée, avec éradication totale de l’épidémie après traitement de ses 12 000 employés (3), l’ANSM ne cite qu’une étude, de Bereha, portant sur 41 cas (4), pour dire qu’il n’y a pas d’effet en préventif.

Contrairement à ce que dit l’ANSM, les conclusions de l’étude citée sont pourtant claires : « La prophylaxie à deux doses par l’ivermectine, a été associée à une réduction de 73% de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les travailleurs de la santé pour le mois suivant. La chimio prophylaxie est pertinente pour endiguer la pandémie». L’ANSM ne retient que la réserve d’usage exprimée quasi systématiquement dans toutes les études : « ils ont souligné la nécessité d’obtenir confirmation par des études longitudinales ou interventionnelles ».

Or, aucune étude au monde est négative en ce qui concerne la prophylaxie, et l’ANSM prétend le contraire sans avancer une seule étude le démontrant.

En ce qui concerne le curatif :

Là encore, au lieu de se poser des questions sur des études comme celle de République Dominicaine (5), avec plus de 3 000 patients, 1 seul décès sur 2 706 patients traités précocement à domicile, 3 décès sur 300 patients traités plus tardivement et hospitalisés, l’ANSM, pour démontrer l’inefficacité de l’Ivermectine, n’avance que 6 études, dont les 3 plus petites, sur une cinquantaine possible. Choix permettant de dire que le nombre de patients est trop petit et qu’il faut plus d’études ! 2 x 67 patients traités au total sur ces 3 études, contre 17 562 patients sur 52 études recensées. Le choix de l’ANSM pour sa démonstration est très orienté !

Le choix de la première étude, Rajter (6) aux Etats Unis, n’est pas sérieux quand on prétend étudier l’efficacité de l’Ivermectine et que l’on vante les études randomisées. 173 patients traités par Ivermectine, 107 avec un « traitement standard ». La décision de prescrire était à la discrétion des médecins, qui ont donné de l’hydroxychloroquine, de l’Azithromycine dans les 2 groupes ! Malgré tout, les auteurs signalent quand même un bénéfice significatif dans le groupe Ivermectine, et l’ANSM ne le retient pas au profit de la formule d’usage « les auteurs préconisent la mise en place d’études randomisées avant d’émettre une conclusion ».

Pour les trois petites, l’ANSM cite Podder au Bengladesh (7), 2 x 30 patients, Chachar au Pakistan (8), 2 x 25 patients, enfin le ridicule ne tue pas : Chaccour en Espagne (9), 2 fois 12 patients ! Ceci pour lui permettre de dire que c’est insuffisant et qu’il faut plus d’études, et éviter au passage de dire que cela marche : réduction de 20% de la durée des troubles pour la première et réduction de la durée de l’anosmie divisée par 2 et de la toux réduite de 30% pour la troisième. Pour la seconde, il s’agit une population très jeune et peu symptomatiques, comment le traitement peut faire mieux quand la maladie guérit toute seule ?

Ensuite c’est Ahmed et al. Au Bengladesh (10). 72 patients hospitalisés, 3 groupes randomisés : Ivermectine, Ivermectine + Doxycycline, placebo. « Une cure de 5 jours d'ivermectine a entraîné une clairance plus précoce du virus par rapport au placebo (p = 0,005), indiquant ainsi qu'une intervention précoce avec cet agent peut limiter la réplication virale chez l'hôte. Dans le groupe ivermectine de 5 jours, il y a eu une baisse significative de la CRP et de la LDH au jour 7, qui sont des indicateurs de la gravité de la maladie. Il est à noter que la valeur Ct de l'acide nucléique viral (indicateur de la charge virale) a chuté de manière significative par rapport au groupe placebo aux jours 7 et 14. » L’ANSM ne retient pas le résultat, mais la « nécessité d’une étude plus large », formule d’usage utilisée par tous les auteurs.

Enfin cerise sur le gâteau, Lopez Medina en Colombie (11). On est étonné de trouver mise en avant par l’ANSM cette étude peu sérieuse, du niveau de Mehra dans The Lancet. Une population jeune, peu symptomatique, « consultée par sondage téléphonique ». Des patients du groupe témoin ont pu prendre de l’Ivermectine depuis plus de 5 jours (présente 3 semaines dans les tissus !), de l’Ivermectine a été donnée par erreur à la place du placébo, il y a eu changement de protocole en cours d’étude n’arrivant pas à leurs fins, etc. Et on publie, et certains reprennent ! Il y a quand même 1 mort dans le groupe placebo, pas dans le groupe Ivermectine. Des « chercheurs » de l’Inserm qui conseillent l’ANSM encensent cette étude, comme Mme Costagliola ou, le Pr Adnet qui cite une «méthodologie de haut niveau ». On croit rêver devant de telles compétences !

En ce qui concerne le risque :

L’Ivermectine est un des médicaments les plus sûrs de la pharmacopée mondiale. Reconnu comme » sans danger pouvant être utilisé à grande échelle » par l’OMS (12). A titre de comparaison, Vigibase recueillant les données de pharmacovigilance de plus de 130 pays adhérents à l’OMS, relève en 30 ans 16 décès et 4 700 effets indésirables pour l’Ivermectine, contre 3 695 décès et 161 147 effets indésirables pour le Doliprane (13).

L’ANSM évoque une inconnue concernant la posologie qui n’a pas de raison d’être : c’est la même que dans les autres pathologies concernées par une AMM dont bénéficie l’ivermectine. Lorsque la prescription est renouvelée, aucune étude ne signale un quelconque problème. Des essais avaient par ailleurs été faits à 10 fois la dose en 2002 par Merck détenteur du brevet à l’époque, sans aucun inconvénient (14). Medincell laboratoire français vient de publier une étude sur la prise prolongée du produit, sans aucun effet (15).

Méta-analyses et scientifiques indépendants (16 à 23):

L’ANSM balaie d’un revers la demi-douzaine de méta-analyses que nous avions transmis, refusant de les lire et d’en tenir compte, au prétexte qu’elles n’ont pas fait l’objet d’une validation par un comité de lecture, et comportant des études avec des insuffisances méthodologiques (celle de Kory, relue deux fois, vient d’être publiée). En ce qui concerne la relecture, quelles sont les compétences des membres de l’agence s’ils n’ont pas la capacité de lire et d’analyser ces études ? Et quand on voit les insuffisances méthodologiques des études avancées par l’ANSM, selon cette vieille expression française, n’est-ce pas l’hôpital qui se moque de la charité ?

La dernière méta-analyse en date (19), que n’avait pas l’ANSM, vient de la Mayo Clinique, 38 études, plus de 15 000 patients, réduction de 80% de la mortalité.

Pourquoi ces méta-analyses sont ainsi écartées ? Parce qu’elles arrivent toutes aux mêmes conclusions qui ne sont pas celles voulues par l’ANSM ? Ce qu’elles disent est simple : l’utilisation de l’Ivermectine divise par 4 à 5 la mortalité de la Covid, et dans 80% des cas les troubles disparaissent deux fois plus vite. Vous trouverez ci-joint la plupart de ces méta analyses. Si on peut discuter du niveau d’efficacité selon la manière dont on interprète ces différentes études, la présomption d’efficacité elle est indiscutable, et il est trop facile de faire semblant d’ignorer ces résultats en se cachant derrière une méthodologie.

L’ANSM cite ensuite la position de l’Agence Européenne du Médicament qui est politique, n’ayant pas statué : elle reconnaît dans un communiqué ne pas avoir été saisie du dossier et ne cite qu’une étude, in vitro, alors qu’ici il est question des études et de l’utilisation chez l’homme.

Citons au passage le premier paragraphe de la conclusion du rapport de Andrew Hill pour l’OMS : « Cette méta-analyse de 18 ECR portant sur 2282 patients a montré une amélioration de 75% de la survie, un délai de récupération clinique plus rapide et des signes d'un effet dose-dépendant de la clairance virale chez les patients recevant l'ivermectine par rapport au traitement témoin. » Réponse de l’ANSM : aucun effet.

Nous avions également proposé à l’ANSM de contacter les spécialistes qui en France connaissaient le mieux l’Ivermectine pour avoir travaillé le sujet. Le laboratoire Medincell qui prépare un dossier avec des études pour une AMM concernant une forme à action prolongée, avec une grosse publication sur la sécurité du médicament faite par Jacques Descotes, professeur émérite à l’Université Claude Bernard à Lyon, Jean-Pierre Changeux de l’Académie des Sciences, professeur honoraire au Collège de France et à l’institut Pasteur, et Pierre-Jean Guillausseau de l’Université de Paris Sorbonne, auteur d’un gros travail d’analyse des études étrangères. Aucun n’a été consulté, pas plus qu’il n’est fait état des constatations très positives faites dans deux Ehpads en France en début d’épidémie et portées à la connaissance des autorités. Aucun médecin prescripteur n’a été contacté pour évoquer son expérience, alors que ce sont ces remontées de terrain qui ont permis au Baclofène d’avoir une RTU dans l’addiction alcoolique, sans aucune étude clinique, montrant qu’il existe d’autres moyens que les études étrangères pour évaluer l’efficacité d’un médicament.

La non-transparence :

La révision de cette décision est d’autant plus nécessaire que la Loi n’a pas été respectée. La volonté d’indépendance et de transparence de ces décisions, ayant conduit à la création de l’AFSSAPS suite à l’affaire du sang contaminé, devenue ANSM suite à l’affaire du Médiator, a été ignorée. Pour accéder à cette transparence, le Docteur Maraninchi, premier directeur de l’ANSM, avait décidé que les commissions décisionnelles seraient enregistrées et disponibles au public, ce qui avait été transposé dans les textes : Article L1451-1-1 du code de la Santé publique créé par la Loi n°2011-2012 du 29 décembre 2011 – art 1 (24). Cet article concerne la transparence et les liens d’intérêts, et précise : « A cette fin sont prévus : 1° L’enregistrement des débats et la conservation de ces enregistrements ». Nous avons donc demandé à l’ANSM de nous fournir ces documents afin de savoir ce qui a été défendu et par qui. Vous trouverez ci-joint leur réponse : de tels documents n’existent pas ! Le contenu de cette réponse semble montrer que pour accepter ou refuser une RTU (et probablement une ATU), il n’y a pas de discussion, pas de réunion officielle, et on est en droit de se demander si des médecins ont participé à cette décision.

Le non-respect de cette procédure de transparence et décisionnelle est susceptible d’être sanctionnée par le Conseil d’Etat.

Conclusions :

Pour accorder une RTU, la loi n’évoque que deux conditions : une présomption d’efficacité et un minimum d’effet indésirables afin d’établir un rapport bénéfice/risque favorable. Ces deux conditions sont totalement remplies, et quand on voit dans quelles conditions ces critères ont été ignorés pour valider certaines thérapeutiques ces derniers mois, on peut s’étonner des motifs conduisant à ce qui est au-delà d’un « deux poids deux mesures ».

Monsieur le Ministre, nous faisons appel au médecin que vous êtes et capable de juger de ces études par vous-même. Sur le plan médical, au vu de toutes ces études, en votre âme et conscience, pensez-vous honnêtement et sincèrement qu’il n’y a aucune présomption d’efficacité comme le prétend l’ANSM ?  Nous souhaitons une réponse claire à cette question.

Entre le Doliprane, préconisé, et l’Ivermectine, qui ne l’est pas, bien que 100 fois moins toxique et avec présomption d’efficacité que n’a pas le Doliprane, pourquoi ne pas laisser les médecins choisir librement, sans contraintes. C’est ce que viennent de faire, entre autres, des ministères de la santé de l’Inde (25) et du Brésil (26), l’introduisant dans les protocoles de traitement précoce. Tout retard apporté à une extension des indications se chiffre par un nombre conséquent de décès pouvant engager la responsabilité des responsables de ce retard. Pourquoi refuser de traiter pour éviter une aggravation et une hospitalisation ?

La liste arrêtée des 1 500 médecins signataires est envoyée par courrier séparé pour des raisons de confidentialité, ils vous demandent de revoir cette position, en vous basant uniquement sur des considérations médicales et non politiques ou financières. Cet échantillon est représentatif, issu de 100 départements, majorité de généralistes, et des retraités actifs ou non, voulant s’exprimer après 40 ans d’expérience. Ils réclament également plus largement que la liberté de prescription concernant les traitements précoces, l’Ivermectine n’étant pas le seul pouvant venir compléter les vaccins, soit clarifiée et élargie. Les macrolides sont également très efficaces pour diminuer les risques. La vie de milliers de nos citoyens dépend de ces médecins. Vous trouverez également ci-joint une sélection de leurs commentaires déposés avec leur signature.

Nous vous demandons donc, avec l’ensemble des signataires et Me Jean-Charles Teissedre, d'annuler la décision de l'ANSM du 31 mars 2021 et de demander à l’ANSM d’élaborer en urgence une RTU en faveur de la molécule ivermectine contre la maladie Covid-19".

Annexes

Requérants de la demande de RTU : Drs Gérard Maudrux (30), Eric Menat (31), Jean François Lesgards (13), Gérard Guillaume (75), Michel Angles (12), Christian Lagasse (82), Vincent Reliquet (59), Claude Chiche (75), Pierre Maugeais (30), Bernard Taillefer (75), Marie Christine Detourbe (21), Marc Arer (42), Vincent Manns (46), Beatrice Rambeaud (74), Christian Latriche (61), Elisabeth Wissler-Koening (57), Gérard Simler (67) Claire Delval (77), Joke Panneels (71), le Syndicat des médecins d’Aix (13), l’AMSIB (80), l’Association BonSens.org (67) et 1500 médecins signataires.

Bibliographie :

1. Refus RTU ANSM https://ansm.sante.fr/actualites/lansm-publie-sa-decision-sur-la-demande-de-rtu-pour-livermectine-dans-la-prise-en-charge-de-la-maladie-covid-19
2. Hector Carvallo et al. RESULTADOS POSITIVOS DEL PROTOCOLO IVER.CAR ENLA PROFILAXIS DE LOS AGENTES DE SALUD http://www.pharmabaires.com/1739-resultados-positivos-del-protocolo-iver-car-en-la-profilaxis-de-los-agentes-de-salud.html
3. COVID-19 Prevention in the Workplace : a Real World Experience out of Brazil https://covexit.com/covid-19-prevention-in-the-workplace-a-real-world-experience-out-of-brazil/
4. Priyamadhaba Behera et al.  Role of ivermectin in the prevention of SARS-CoV-2 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0247163
5. José Morgenstern et al. The use of compassionate Ivermectin in the management of symptomatic outpatients and hospitalized patients with clinical diagnosis of COVID-19 at the Medical Center Bournigal and the Medical Center Punta Cana, Rescue Group, Dominican Republic, from may 1 to august 10, 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.29.20222505v1.full
6. Juliana Cepelowicz Rajter et al. Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)34898-4/pdf
7. Chinmay Saha Podder et al. Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID-19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study http://imcjms.com/registration/journal_abstract/353
8. Khan Chachar et al. Effectiveness of Ivermectin in SARS-CoV-2/COVID-19 Patients https://www.ijsciences.com/pub/article/2378
9. Carlos Chaccour et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical tria https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30464-8/fulltext
10. Sabenaa Ahmed et al. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)32506-6/fulltext
11. Edouardo-Lopez Médina et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19A Randomized Clinical Trial https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777389
12. OMS. Ivermectine en Afrique https://www.who.int/apoc/cdti/ivermectin/fr/
13. Database OMS http://www.vigiaccess.org
14. Cynthia Guzzo et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12362927/
15. Médincell. Montpelleir. Clinical trial conducted by MedinCell confirms the safety of continuous administration of ivermectin https://www.medincell.com/wp-content/uploads/2021/04/CP-IVM-Phase1-avril2021_EN_vf-ok.pdf
16. Pierre Kory (USA) : Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 https://journals.lww.com/americantherapeutics/fulltext/2021/00000/review_of_the_emerging_evidence_demonstrating_the.4.aspx
17. Tess Lawrie (GB ) : Ivermectin reduces the risk of death from COVID-19 – a rapid review and meta-analysis in support of the recommendation of the Front Line COVID-19 Critical Care Alliance. https://b3d2650e-e929-4448-a527-4eeb59304c7f.filesusr.com/ugd/593c4f_8cb655bd21b1448ba6cf1f4c59f0d73d.pdf
18. Andrew Hill et al (GB) : Meta-analysis of randomized trials of ivermectin to treat Sars-Cov-2 infection https://www.researchsquare.com/article/rs-148845/v1
19. Vikas Bansal, et al (Mayo Clinic et Université Inde) : A Meta-analysis of Mortality, Need for ICU admission, Use of Mechanical Ventilation and Adverse Effects with Ivermectin Use in COVID-19 Patients https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21256415v1
20. Pierre Jean Guillausseau (France) https://horizons-therapies.com/covid-19/ivermectine-et-covid-19/
21. Andrew Bryant et al (GB) : Ivermectin for Prevention and Treatment of Covid-19 Infection : a Systematic Review and Meta-analysis. https://www.researchsquare.com/article/rs-317485/v1
22. Pasquale Nardelli et al (Italie) : Crying wolf in time of Corona : the strange case of ivermectin and hydroxychloroquine. Is the fear of failure withholding potential life-saving treatment from clinical use? https://oss.signavitae.com/mre-signavitae/article/20210312-306/pdf/SV2021022602.pdf
23. Morimamasa Yagisawa et al (Japon) : Global trends in clinical studies of ivermectin http://jja-contents.wdc-jp.com/pdf/JJA74/74-1-open/74-1_44-95.pdf
24. Article L1451-1-1 du code de la Santé publique https://www.legifrance.gouv.fr/codes/article_lc/LEGIARTI000025071406/
25. Protocole Ministère de la Santé, Inde. https://www.icmr.gov.in/pdf/covid/techdoc/COVID19_Management_Algorithm_22042021_v1.pdf
26. Déclaration du Ministre de la Santé Marcelo Queiroga, Brésil. https://diariodonordeste.verdesmares.com.br/ultima-hora/pais/ministro-da-saude-cogita-cloroquina-e-ivermectina-em-protocolo-de-remedios-contra-covid-19-1.3076873?fbclid=IwAR3dufyMWNf-OWy4LNtZWGIFALzEE3dRfj0xfhDLJXr-Y719NfLG5Zazjxk