A-t-on encore le droit de questionner la politique vaccinale ?

ANALYSE - La politique vaccinale bat son plein dans de nombreux pays avec des thérapies géniques en phase 3 d’essai clinique qui se terminent au plus tôt en 2022. Depuis les documents enregistrés avec les régulateurs (FDA Federal Drug Agency, EMA European Medecine Agency) qui étaient faites par les fabricants des vaccins, quelques études d’efficacité ont été réalisées dont celle de Dagan et al en Israël, un des pays ayant le plus vacciné. Avec une autorisation temporaire d’utilisation, de nombreuses études sur la génotoxicité, immunotoxicité et biodistribution n’étaient pas disponibles alors qu’elles sont des informations clés pour l’obtention d’une autorisation complète. Les attentions se sont donc tournées vers les bases de données de pharmacovigilance pour mesurer les effets secondaires avec une donnée importante et connue, la sous-déclaration des effets secondaires. Il est en effet complexe de déclarer les effets secondaires et des études ont estimé cette sous-déclaration. 

Un groupe de chercheurs autour Pr Walach a tenté d’amener un éclairage sur les choix et les conséquences des politiques vaccinales sur les données disponibles à l’heure actuelle. Son étude, après avoir été revue par les pairs et publiée dans la revue Vaccines a été retractée sous la menace de démission d’un certains nombres de membres du comité éditorial – dont certains ont des liens d’intérêt bien réels avec l’industrie pharmaceutique. 

Cet article revoit l’étude de Walach, mettant en avant de manière indépendante les avantages et les inconvénients du travail effectué, pour conclure qu’en l’état actuel des choses, l’étude aurait pu faire l’objet d’une modification de texte. Cependant ses conclusions tiennent et doivent faire l’objet d’une analyse approfondie. Le point principal qui a poussé le directeur de la publication à rétracter l’étude est lié à l’imputabilité des effets secondaires graves au vaccin, ce qui fait l’objet d’une discussion. L’article essaie aussi d’estimer les intervalles de confiance associés aux diverses variables de l’étude Walach.
 

Introduction

Le 24 juin 2021, la revue Vaccines a publié l’article “The Safety of COVID-19 Vaccinations—We Should Rethink the Policy” de Harald Walach, Rainer J. Klement et Wouter Aukema.

Cet article a été rétracté le 2 juillet 2021 à la suite de polémiques ayant suivi sa publication. Les polémiques ont porté sur la méthodologie utilisée et les données. Cependant, il convient de s’émouvoir sur la pression énorme s’exerçant sur des articles scientifiques qui remettent en question la politique actuelle, alors que d’autres articles combinant des données médiocres et une méthodologie anti-scientifique jouissent d’une complaisance totale du moment que leurs conclusions suivent le sens admis par une majorité.

Par exemple, cette étude publiée dans Nature conclut sur les vies sauvées par les mesures de restrictions mises en place dans de nombreux pays du monde. Elle cumule l’utilisation de mauvaises données et l’utilisation dévoyée de modèles mathématiques. Nous en proposons une analyse complète.

Cette étude de Walach et al. utilise en effet des données que nous allons discuter pour étudier la possible dangerosité des vaccins. En face, elle utilise les résultats d’une étude, que nous allons également discuter pour étudier leur possible efficacité. L’idée de ces deux analyses est bien évidemment de mettre en face les deux résultats pour tenter d’évaluer si le bénéfice de la vaccination est supérieur au risque. Lorsqu’on lance une politique de si grande ampleur, il convient d’apporter des preuves suffisantes que le nombre de vies malheureusement perdues sera bien inférieur à celui des vies sauvées. Cette étude nous montre qu’à la fois, les vies sauvées pour 100 000 vaccinés paraissent bien maigres et que le nombre de remontées de pharmacovigilance pour 100 000 vaccinés sont non négligeables. Ainsi dans l’état actuel (peu satisfaisant) des données disponibles, il convient de se poser la question de l’opportunité de cette politique.

Pour finir, nous ne pouvons que regretter l’absence de possibilité de croiser les données de la manière voulue.

Les vies perdues à la suite de la politique vaccinale : le manque criard d’organisation pour une remontée efficace de la donnée

Les effets indésirables des interventions médicamenteuses sont répertoriés au niveau européen et disponibles sur EudraVigilance. Les rubriques concernant les vaccins contre la Covid-19 sont disponibles à la lettre C pour Covid-19. Des remontées existent pour Moderna, Pfizer, Astrazeneca et Janssen.

La première plus-value de l’analyse de Walach et al. est de nous alerter sur la mauvaise remontée des données de pharmacovigilance sur les vaccins. En effet, leur analyse (ici en date du 4 juillet 2021) montre d’énormes différences par pays.

Comme le souligne l’étude de Walach et al. il est serait invraisemblable de conclure à une sensibilité particulière des néerlandais à la vaccination. Le plus probable est bien évidemment que les remontées sont très inégales selon les pays.

Il est notoire que la pharmacovigilance ne permet pas de suivre efficacement les liens entre l’administration d’un produit et la mortalité qui suivrait.

En premier lieu, le suivi des données est inadapté. D’une part, la pharmacovigilance est passive. Les institutions attendant que des individus (patients, professionnels de santé…) notifient les cas à la pharmacovigilance de l’Etat ou du fabricant. Cependant, il est notoire que cette attente passive ne fonctionne pas et que les remontées sont bien plus rares que les cas, ce qu’on appelle la sous notification. Les études sur le sujet estiment que seulement 1 % des évènements indésirables sont rapportés, donc que 99 % ne sont jamais connus. En France il est estimé que ce chiffre est de 5% selon une étude. Le Dr Umlile, estime que les effets indésirables déclarés pourraient être compris entre 5 et 10 % de ce qui devrait l’être dans une étude de 2006 publiée dans Le pharmacien hospitalier.

Enfin, la méthode d’imputabilité utilisée ne permet pas de lier le décès à l’administration d’un vaccin.

• Cette méthode s’appuie sur le principe Challenge - Déchallenge - Rechallenge. Ainsi, un effet devient identifié entre un produit et un évènement indésirable, lorsque que l’évènement est arrivé après la prise du produit (par exemple une éruption cutanée), puis que l’évènement s’est arrêté après l’arrêt de la prise du produit (fin de l’éruption cutanée) et enfin que l’évènement est revenu après la reprise du produit (nouvelle éruption cutanée).
• Dans le cas présent, un décès d’un jeune de moins de 40 suite à l’administration de la première dose ne pourra rentrer que dans la case “Challenge”. Il n’est pas possible de réveiller un mort pour lui administrer une seconde dose et vérifier qu’il décède de nouveau. Un tel cas serait donc codifié comme peu probant.

Concernant la remontée des données, on peut également s’étonner que sur les 665 525 remontées de pharmacovigilance, seules 266 221 (soit 40 %) sont du fait de professionnels de santé. Ainsi la remontée repose sur les patients qui réalisent la démarche (fastidieuse et complexe) de cette remontée. Cela illustre la désorganisation de ce suivi et par voie de conséquence la sous-notification. D’une part il semble illusoire de penser que des désagréments mineurs pour des personnes en bonne santé (comme une fatigue intense) soient correctement suivis alors qu’ils peuvent avoir des conséquences dramatiques pour des patients âgés et affaiblis. D’autre part, si les professionnels de santé ne remontent pas les décès survenus peu de temps après la prise d’un médicament, il y a peu de chance que le patient le fasse lui-même.

Ce suivi est donc un aperçu de la situation qui ne peut en aucun cas couvrir le champ complet des effets indésirables.

Toujours d’après les données par pays sur Eudravigilance, il paraît complètement légitime et logique de tenter de comprendre la situation d’un pays en étudiant celui pour laquelle la remontée se fait le plus : les Pays-Bas.

Cette étude n’est évidemment pas parfaite puisque les remontées de pharmacovigilance ne correspondent pas exactement aux effets secondaires réellement imputables aux vaccins. Nous avons vu que nous savons qu’il manque énormément de remontées et à l’inverse, nous savons que certaines remontées n’ont pas de rapport avec le vaccin.

Nous pouvons schématiser cette différence :

Source : graphique de Décoder l'éco

• L’étude utilise les données de pharmacovigilance (rond orange), non pas en les confondant avec les effets secondaires réellement causés par les vaccins (rond bleu), mais bien parce qu’il s’agit de la seule donnée connue.
• Nous avons détaillé le manque de remontées plus haut (partie bleu clair), et nous savons qu’existe des effets remontés sans rapport avec le vaccin, que nous appellerons sur-notification (partie orange clair).
• Nous notons que les experts missionnés pour suivre la pharmacovigilance ont pour mission de limiter la sur-notification en vérifiant chaque déclaration. Cette partie est donc limitée. A l’inverse, aucun effort n’est mis en œuvre pour récupérer de manière proactive la sous-notification.
• Par construction, l’étude des remontées de pharmacovigilance entraîne plus probablement une sous-estimation qu’une surestimation.

L’outil de mesure est rigide et peu adapté

Nous ne pouvons que déplorer la rigidité de l’outil mis à disposition par Eudravigilance. Tous les tableaux et graphiques sont figés et il est impossible pour l’utilisateur de choisir ses croisements pour réaliser des analyses. Pourtant, cette possibilité ne pose aujourd’hui aucun souci technique, c’est donc un choix délibéré.

Il serait pourtant nécessaire de creuser si les différences observées entre pays, types de vaccins, âge, catégorie d’effet secondaire ou autres, sont liées entre elles ou indépendantes. 

La qualité des analyses est donc limitée par l’outil et loin de ce qui devrait normalement être exploitable.

Aux Pays-Bas une remontée des données venue des citoyens

Le site du lareb nous permet de suivre les remontées de pharmacovigilance des Pays-Bas. On constate d’emblée que si les Pays-Bas ont autant de remontées de pharmacovigilance c’est grâce aux remontées des patients et pas des professionnels de santé : plus de 90 % des remontées proviennent des patients. La seule manière de suivre les effets secondaires d’un médicament est donc d’impliquer tous les citoyens dans cette démarche et, malheureusement, pas de compter sur une organisation centrale qui semble se défausser de cette responsabilité.

Comme vu plus haut, ce ratio de 90 % de remontée des patients laisse planer le doute sur le fait d’avoir l’exhaustivité des cas suspect, en particulier des décès.

Au 4 juillet 2021, le nombre de décès remontés est de 409 pour 13,4 millions de vaccins distribués, soit un nombre de décès remontés de 3,05 pour 100 000 doses.

Ce ratio est inférieur à celui de l’article de Walach et al. En effet, d’une part le public vacciné est de plus en plus jeune et a naturellement une probabilité de décès inférieure. D’autre part, les nouvelles vaccinations arrivent à la fin du printemps, période où la mortalité est inférieure à l’hiver.

Cette différence entre printemps et hiver peut expliquer les différences entre Astrazeneca et Pfizer. Sur Ourworldindata, nous pouvons suivre les types de vaccin distribués au cours du temps.

En effet, le vaccin Pfizer est le seul ayant été administré aux personnes âgées en période de forte mortalité hivernale aux Pays-Bas. Sur le graphique ci-dessous, nous confrontons les décès toutes causes hebdomadaires des Pays-Bas disponibles sur Eurostat aux nombres de nouveaux vaccinés pour 100 000 habitants.

Le nombre de décès post-vaccination peut donc être plus important du fait de la haute mortalité observée chaque année à cette époque de l’année. Si cette dernière peut être accentuée par une fatigue corporelle due au vaccin, nous mesurons alors surtout l’impact de cette mesure à ces dates précises plutôt qu’une spécificité de chaque vaccin. A l’inverse, le taux de décès remontés pour le vaccin Moderna ne peut s’expliquer par la date.

De plus, la politique vaccinale ayant ciblé d’abord les plus âgés (et donc les plus fragiles), il est normal d’avoir des décès plus nombreux sur ces populations que sur les populations plus jeunes et plus résistantes.

Source : Décoder l'éco - extrait de l'analyse publiée sur FranceSoir.fr

On observe bien dans la mortalité toutes causes Hollandaise, un léger rebond à partir du mois de mars pour les plus de 65 ans, au moment de l’intensification de la campagne vaccinale. Ce rebond de mortalité s’observe sur la totalité des pays d’Europe ayant lancé une campagne vaccinale de grande ampleur. Il existe donc bien un lien statistique entre la politique vaccinale et la hausse des décès l’étude des remontées de pharmacovigilance est légitime pour qualifier ce lien.

D’après ce que nous avons détaillé plus haut

• le ratio de 3 pour 100 000 n’est pas l’exacte réalité, mais juste la meilleure approximation dont nous disposons aujourd’hui.
• Ce ratio était de 4 pour 100 000 lorsque la période hivernale et le nombre de personnes âgées pesaient plus fortement.

Les vies gagnées à la suite de la politique vaccinale : les conclusions bien hâtives des autorités ?

Nous allons analyser maintenant l’étude de Dagan et al. affirmant des gains de vies à la suite de la politique vaccinale.

Les liens d’intérêts de chercheurs engagés dans la politique vaccinale

• Le premier élément à vérifier avant de lire une étude sur l’efficacité d’un médicament, est l’ensemble des liens d’intérêts qui unissent les auteurs et le producteur, ici Pfizer. Nous pouvons en lire l’exhaustivité sur cette page : RanBalicer, Noam Barda, Noa Dagan, Mark Katz, EldadKepten, Oren Miron, ShayPerchik déclarent avoir reçu une subvention (Grant) de pfizer n’ayant pas de rapport avec la présente étude. Le Dr Lipsitch fait état de subventions du Morris-Singer Fund, pendant la réalisation de l’étude, de subventions de Pfizer, d’honoraires personnels de Merck, de Bristol-Meyers Squibb, de Sanofi Pasteur, de subventions du NIH (États-Unis), subventions du National Institute for HealthResearch (Royaume-Uni), subventions du CDC (États-Unis), subventions de Open Philanthropy. Il a également fourni des conseils non rémunérés sur les vaccins COVID ou les études vaccinales à One Day Sooner (association à but non lucratif). A ce stade, non seulement nous savons avoir affaire à des chercheurs « engagés » dans la promotion vaccinale, mais ayant également des liens financiers avec le principal bénéficiaire.
• Avoir une étude partisane est toujours un problème pour juger de la pertinence des résultats. Même avec une méthodologie mathématique de qualité, bien souvent les choix s’opérant au niveau des données vont avoir un impact déterminant sur les résultats. Dans une étude comme celle-ci, le choix de conserver ou non telle ou telle donnée avec une qualité discutable pourrait être déterminant sur le résultat final. Si les auteurs portent un a priori positif sur la vaccination (ce dont ils ne se cachent pas) le bénéfice calculé pourrait être supérieur que si l’étude avait été réalisée par une autre équipe.
• De plus, selon certains articles de presse, un contrat particulier entre l’état Israélien et Pfizer : en échange d’une sécurisation d’un stock de doses, l’état Israélien donnera accès à Pfizer à un certain nombre de données de santé. On soulignera que cette entente entre l’Etat et le producteur amène une pression inconfortable sur les auteurs d’études d’impacts.

Une méthodologie questionnable

• D’un point de vue méthodologique, cette étude n’est pas une étude randomisée. Il ne s’agit pas d’un groupe d’étude et d’un groupe de contrôle choisis au hasard et portant des caractéristiques similaires. Cette étude est construite à partir de données administratives médicales. Il n’y a donc absolument aucun contrôle scientifique préalable sur leur qualité.
• Les études randomisées portent la plupart du temps le défaut d’avoir des effectifs bien trop restreints pour montrer l’efficacité d’une substance. Avec peu de données, il suffit de faire sortir du champ de l’étude quelques patients pour obtenir le résultat souhaité. A notre époque, avec le pouvoir financier énorme des grands laboratoires pharmaceutiques et leur implication dans les études, il est très difficile de démêler les résultats « complaisants » des vraies avancées médicales. En revanche, si une étude randomisée, neutre, portait un très grand nombre de patients, elle aurait le mérite d’appliquer le même protocole et les mêmes définitions à tous les relevés effectués, contrairement à la présente étude.
• Dans l’étude de Dagan et al. les auteurs utilisent des données administratives médicales de chaque patient inscrit à l’organisation de santé « Clalit Health Services », représentant 53% des israéliens. Précisions que sont également exclus de cette étude, les personnes ayant déjà eu un test PCR positif, les personnels soignants et les enfants de moins de 16 ans, les personnes qui ont eu des interactions avec le système de santé au cours des 3 jours précédents pouvant indiquer le début d’une maladie symptomatique et pouvant empêcher la vaccination, les résidents de maisons de retraite, les personnes médicalement confinées à domicile.
• Les données utilisées par les auteurs pour juger l’efficacité de la vaccination comportent un biais dont il est impossible de déceler l’importance : toute l’analyse est fondée sur les remontées de cas, d’hospitalisations et de décès Covid-19 des personnes vaccinées et non vaccinées enregistrés par la Clalit Health Services.
• Cependant rien ne garantit que les vaccinés et non-vaccinés ont bien le même comportement vis-à-vis du test. Est-on certain que dans la base administrative, les vaccinés ont bien été testé avec la même fréquence que les non vaccinés ? N’a-t-on pas une probabilité plus grande de considérer un vacciné comme non atteint de la Covid-19 sans faire de test qu’un non vacciné ?
• Cette différence possible pour la positivité du test, peut également se poser au niveau des décès. Cette étude n’analyse que les décès liés à la Covid-19 et pas les décès toutes causes, n’a-t-on pas plus de probabilité de ne pas avoir été testé Covid-19 avant de décéder lorsqu’on a été vacciné ?

L’analyse relative aux décès toutes causes n’est pas faite et pourtant elle est essentielle pour calibrer la modélisation

• Toujours sur les décès, ajoutons que seule l’étude des décès toutes causes et pas l’étude des décès Covid-19 pourrait permettre d’être transparent sur la qualité du vaccin. Un vaccin qui aurait pour effet secondaire de tuer les plus fragiles de la population, ferait que les survivants décèderaient beaucoup moins de la Covid-19, sans pour autant que cela soit un réel bénéfice pour la population.
• Pour savoir si le vaccin Pfizer porte un bénéfice sur la population, il ne faut pas regarder si les patients décèdent moins de la Covid-19, mais décèdent moins tout court. Le décès toutes causes, est la seule donnée administrative exploitable sans biais.

D’autres biais importants sont explicités dans l’étude Dagan

• Le biais précédent dû à l’utilisation de données administratives, n’est pas le seul. Dans les annexes de l’étude (page 9), les auteurs notent eux même que “l’efficacité globale du vaccin dans notre étude est surestimée car elle n’inclut pas la période de suivi précoce pendant laquelle le vaccin n’a pas d’effet détectable”.
• L’ensemble des biais détaillés ici, par l’utilisation de données administratives ou bien relevés par les auteurs eux-mêmes, vont tous dans le sens d’une surestimation de l’efficacité du vaccin. Les conclusions de cet article sont donc à considérer avec prudence et plutôt comme un maximum que comme une approche par le bas.

Conclusion et analyse de sensibilité

• Une sous-estimation des décès dus à la vaccination : L’étude de Walach et al. calcule le nombre de décès dus à la vaccination en utilisant une approche imparfaite, mais qui, par construction, a tendance à l’estimer par le bas pour donner 3 décès pour 100 000 doses.
• Une sur-estimation du nombre de vies sauvés par la vaccination : Nous avons vu que l’étude de Dagan et al. par construction, a tendance à estimer vers le haut le nombre de vies sauvées. Pour Dagan et al., entre 2 et 11 vies sont sauvées (de la Covid-19) pour 100 000 doses de vaccins utilisées.
• L’étude de Walach et al. a donc parfaitement raison de se poser la question de l’opportunité de la politique vaccinale puisque son approche montre un nombre de vies perdues dans l’intervalle de confiance des vies sauvées.
• L’hypothèse faite par Walach est que les décès déclarés dans Lareb sont imputables aux vaccins – ceci est raisonnable mais a fait l’objet d’une critique du directeur de Lareb qui explique qu’il n’y a pas de certitudes sur l’imputabilité au vaccin tout en rajoutant qu’il y avait une forte présomption.
• Pour rappel en 2006, la directrice de l’agence de santé britannique MHRA déclarait dans The Guardian :
  La MHRA a exhorté les professionnels de la santé à utiliser le système de carte jaune (déclaration des effets indésirables au Royaume-Uni). « Il n'est pas nécessaire de prouver que le médicament a causé l'effet indésirable, juste le soupçon est suffisant", a déclaré June Raine de l'agence qui a fourni des affiches aux médecins à accrocher dans leurs centres médicaux encourageant les patients à se signaler également. » 
• Rétracter un article sur cette base parait excessif étant donné l’intérêt pour les régulateurs de bénéficier d’analyses probantes. Il eut été préférable de calibrer cette analyse soit en utilisant des métriques existantes de mesure de causalité soit en effectuant une analyse de sensibilité ou test de réalité. En l’occurrence il s’agirait d’estimer la proportion de décès à imputer au vaccin pour que l’analyse soit considérée comme probante. En faisant le calcul on s’aperçoit pour avoir un ratio de 2 vies sauvées vs moins de 2 décès à déplorer, il faut que moins de 65 % des déclarations soient réellement imputables au vaccin. Tout ceci sans prendre en considération un facteur de sous-déclaration des EI.
• Les bénéfices et risques de la vaccination peuvent être illustrés dans le schéma suivant :

Source : Pierre de Décoder l'éco

L’intervalle de confiance est équiprobable. Cela signifie que nous ne savons pas si le bénéfice est 2 pour 100 000 ou 11 pour 100 000. Autrement-dit, avec le niveau d’information dont nous disposons aujourd’hui, depuis les études réalisées pour justifier l’utilisation des vaccins, jusqu’au suivi de pharmacovigilance, nous ne pouvons être certains statistiquement que la vaccination sauve plus de vie qu’elle n’en perd. 

En résumé, aux questions

• Sommes-nous certains que la vaccination permet de sauver plus de vies en empêchant la Covid-19, qu’elle ne tue de patients par effets secondaires ? La réponse est Non
• Est-il possible que la politique actuelle perd plus de vies qu’elle n’en sauve ? La réponse est Oui

Et ceci malgré les incertitudes liées aux données. Il parait donc plus que souhaitable que les autorités sanitaires s’emparent de ces analyses afin de prendre du recul et affiner la réponse sanitaire à l’épidémie. Et ceci sans tenir compte des traitements précoces tels qu’utilisés en Inde ou au Mexique par les autorités.

 

Ndlr : ces analyses sont proposées sur le site de FranceSoir et ne sont pas représentatives d'un "consensus journalistique" qui pourrait être publié dans d'autres médias. Leur objectif est de proposer une lecture analytique critique de l'information.

L'auteur Pierre est ingénieur analyste-statisticien spécialisé dans l'analyse et la représentation de données. Il publie fréquement sur sa chaine YouTubes des analyses statistiques en s'efforcant de s'extraire du biais de perception. Ses analyses sont sourcées. Elles ont été revues par la direction de la rédaction et de la publication de FranceSoir.