Covid-19 : L'étude de l'APHP à double tranchant

Avant les auditions de Didier Raoult et de Karine Lacombe cette semaine par la commission parlementaire, une « prépublication » de l’APHP sur le site internet MedRxiv de l'université de Cornell (USA) pourrait-elle n'être qu'un épisode de plus dans la guerre intestine entre les cliniciens de Paris et le Pr Raoult.  L’interprétation de cette étude est surprenante, surtout qu’elle sort à point nommé tant la bataille de la bithérapie par hydroxychloroquine et azithromycine du Pr Raoult a fait rage et continue comme nous le voyons ici à défrayer la chronique. Sans parler des déclarations du Pr Perronne dans son livre Y a-t-il une erreur qu’ils n’ont pas commise ? La médecine observationnelle, basée sur les meilleurs soins possibles systématiquement apportés à chaque patient, pratiquée par l’IHU de Marseille a donné des résultats positifs puisque le nombre d’hospitalisations et subséquemment de décès a été fortement réduit par rapport aux autres départements français (cf article du 1er juin).  Ces résultats et méthodes ont été questionnés par une partie de la communauté médicale remettant en cause les modalités des pratiques médicales de l’IHU, opposant ainsi deux conceptions  de la médecine. L’empirisme de la science observationnelle accompagné d'humanisme (chaque patient est traité de la meilleure façon possible), contre le réalisme froid des essais cliniques contrôlés randomisés, agrémentés  d'études   Big Data qui permettent toutes les déviations frauduleuses (ex. étude The Lancet, retirée depuis). Les essais randomisés sont loin d'être la panacée de la rigueur scientifique comme il a été démontré avec le surdosage d’hydroxychloroquine pas réellement justifié dans l'essai Recovery. Notons également le silence de l’étude française Discovery dont on n'entend absolument plus parler alors qu'elle nous avait été présentée par le gouvernement comme le remède miracle opposé au supposé amateurisme du Pr Raoult. 

De l'instrumentalisation du site MedRxiv à des fins politiques

Avant de passer à une analyse critique de la « prépublication » de l'article déposé sur le fruit d'un consortium collaboratif de recherche de AP-HP/Universities/Inserm sur le COVID-19 faisons un rappel bref de points essentiels. Tout d'abord, il est malhonnête de parler de prépublication en ce qui concerne ce texte. Il s'agit là d'un abus de langage car le terme prépublication se rapporte seulement aux articles acceptés pour publication par le système de peer reviewing (i.e. revue par les pairs) dont le manuscrit est mis en accès public à l'avance en attendant qu'il paraisse officiellement dans une issue du journal scientifique où il a été accepté.

Rappelons que l'université de Cornell a établi un site électronique de dépôt de textes scientifiques, généralement appelé arXiv.org, qui permet de déposer n'importe quel résultat sous la forme d'e-print (abusivement confondu avec pre-print) dans absolument tous les domaines de la science. Il suffit pour cela de disposer d'une affiliation à un institut universitaire et en l'occurrence une simple adresse mail suffit.

Le but initial de ce site d'archives de documents scientifiques est multiple. Il s'agit d'un programme de l'université de Cornell qui tente de rassembler tous les documents scientifiques produits dans le monde indépendamment du fait qu'ils soient publiés ou pas. En pratique, pour les utilisateurs l'intérêt est de pouvoir préserver la paternité d'une découverte en prouvant son antériorité par rapport aux publications éventuelles d'autres groupes de recherches sur le même sujet. 

Cela est particulièrement utile par exemple en physique des particules où les résultats mettent des mois voire des années, à être publiés tellement ils peuvent être sujets à controverse.

Rappelons deux exemples d'usurpations retentissantes de découvertes dans le passé.  En 1986, Johannes Bednorz et Karl Müller découvrent une supraconductivité à −238,15 °C dans des matériaux de structure perovskite de cuivre à base de lanthane16 (prix Nobel de physique 1987). Ils avaient cependant failli être dépouillés de leur découverte par un concurrent américain, le Pr Chu, qui était un relecteur pair de l'article qu'ils avaient soumis pour publication. Le Pr Chu en avait profité pour soumettre le même article 24 heures après dans une autre revue.

Une histoire similaire, encore plus célèbre, était arrivée au Pr Montagnier avec la photo du virus du sida qui lui avait été subtilisée lors d'une visite de travail aux USA dans le laboratoire du Pr Gallo, le grand virologiste américain de l'époque. Il s'en est fallu de peu que le prix Nobel lui échappe si ce n'est l'honnêteté de la présidente de l'Académie des Sciences Américaine qui a ensuite reconnu la fraude. Le différend avait été réglé définitivement en 1987 au cours d'une visite officielle de Jacques Chirac (premier ministre) aux USA où il avait rencontré Ronald Reagan.

Tout cela montre que nous devons en tant que public arrêter de croire aveuglément que l'état de scientifique de haut niveau pare l'individu des plus hautes valeurs morales. C'est une vision très répandue, mais malheureuse d'une grande naïveté.

Ceci étant dit, nous affirmons ici que le dépôt du texte du consortium AP-HP sur le site MedRxiv le 16 juin 2020 a été fait pour des raisons de rivalité et de guerre larvée contre le Pr Raoult qui a utilisé un traitement très peu cher, en contradiction flagrante avec le dogme développé par beaucoup de cliniciens et méthodologistes parisiens. Cette rivalité est très éloignée de l'intérêt des patients et de la recherche de la vérité. Le dépôt du texte sur MedRxiv n'est de toute évidence pas la protection d'une découverte, mais une autopublication par le consortium AP-HP de résultats sans passer par le système du peer-reviewing. Il s'apparente donc à une manœuvre politique. D'ailleurs le texte s'accompagne, comme tous les documents déposés sur MedRxiv, d'une note on ne peut plus claire :

« Cet article est une prépublication et n’a pas été certifié par l’examen par les pairs. Il rapporte de nouvelles recherches médicales qui n’ont pas encore été évaluées et ne devraient donc pas être utilisées pour guider la pratique clinique. »

Nous listons à la fin de cet article une série de questions ouvertes faites aux auteurs sur les incohérences et les contradictions que le texte soulève en première analyse.

Nous précisons que cet article, mettant en cause le traitement par HCQ plus AZI, n'est pas le seul auto-publié récemment sur MedRxiv. Une étude de Big Data, déposée le 8 avril 2020, conduite sur plus de 300,000 patients ayant reçu la bithérapie HCQ + AZI (depuis 2000) démontrerait, de façon statistiquement significative, par méta-analyse que ce traitement double le risque d'infarctus cardiaque par rapport à la prise seule d'HCQ ; et augmente de 22% le risque d'angine de poitrine. Si on regarde les chiffres de plus près, cela correspond à 31 patients (HCQ + AZM) contre 16 patients (HCQ) sur chaque tranche de 10.000 patients traités sans que l'on n'apprenne rien ni sur le dosage ni sur la longueur des traitements administrés.

Nous rappelons que dans le protocole de traitement du Pr Raoult l'azithromycine n'est donnée que pendant 5 jours seulement !

De plus, par définition, tout traitement efficace est aussi toxique et que l'art de la médecine consiste à déterminer quand un traitement peut être prescrit dans l'intérêt du patient et sous contrôle du médecin.

C'est exactement ce que le Pr Raoult a fait à l'IHU Méditerranée - Infection de Marseille.

Une étude française de l’AP-HP sur 4642 patients Covid-19

Cette prépublication en date du 16 juin 2020 semble d’intérêt certain puisqu’elle intervient peu de temps avant l’audition de Karine Lacombe ce jeudi.  Cependant, il faut considérer que c’est avant tout une étude de l’AP-HP qui s’est opposée vent debout à la bithérapie Raoult au motif qu’il fallait un essai clinique randomisé pour en prouver l’efficacité alors que l’approche observationnelle des Bouches-du-Rhône permet d’émettre une vision bien plus positive.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité clinique de l'hydroxychloroquine par voie orale (HCQ) avec ou sans azithromycine (AZI) pour prévenir la mort ou diminuer la durée d’hospitalisation. Cette étude rétrospective porte sur 4642 patients Covid-19 français hospitalisés qui ont reçu de l’hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine. (L’étude Lancet a procédé de la même façon sauf que cette dernière ne mentionne pas la provenance précise des dossiers médicaux)

Des conclusions intéressantes qui laissent pourtant place à de multiples interrogations

En utilisant un grand échantillon de patients Covid-19 hospitalisés dans 39 hôpitaux en France et des approches méthodologiques robustes, nous n'avons trouvé aucune preuve de l'efficacité de HCQ ou de HCQ combiné avec AZI sur la mortalité à 28 jours. 

Nos résultats suggèrent un possible excès du risque de mortalité associé à HCQ combinée à l'AZI, mais pas au HCQ seul. Des taux de retour à domicile significativement plus élevés ont été observés chez les patients traités par HCQ. Une découverte que l’on devra sans nul doute essayer de valider dans des études réplicatives.

Un début de réponse positive en faveur de l’HCQ sur la durée d’hospitalisation et le retour à domicile

Des précautions importantes à prendre dans l’analyse et l’interprétation des résultats

Des données essentielles pour estimer la sévérité de la maladie chez les patients (saturation en O2 et Ventilation mécanique), sont manquantes pour plus de 2000 patients soit quasiment la moitié de la cohorte. La répartition de ce manque de données n’est pas précisée, ce qui ne permet pas d’évaluer l’homogénéité de l’état avancé de la maladie chez les patients dans les différents groupes. Par ailleurs, le groupe HCQ et le groupe HCQ+AZI, montrent des quantités de protéine C réactive (mg/L) nettement supérieure à celles du groupe témoin (77,3mg/L ; 85,5 mg/L et 65 mg/L respectivement),

ce qui pourrait être un élément en faveur de malades plus sévères dans les groupes de traitements.

Un autre élément majeur 39% (88 sur 227) du groupe HCQ+AZI a commencé à prendre le traitement en réanimation ou à l’entrée en réanimation. Un stade de la maladie où il a été dit à maintes reprises que ce traitement n’est pas du tout utile ce qui biaise totalement les conclusions par la suite

Le groupe traité est bien plus à risque que le groupe témoin vis-à-vis de la maladie. Dans le groupe de patients HCQ / AZI comparé au groupe témoin, on peut noter qu’il y a plus d’hommes (69,6% vs 57,1%), plus d’obèses (26% vs 12,3%), plus d’asthmatiques (13,2% vs 7,4%), plus de malades pulmonaires (11,9% vs 6,9%) et plus de défaillance hépatique (11% vs 4,2%).

En termes statistiques et plus particulièrement de l’analyse multivariée il y a beaucoup à redire tant dans l’usage de l’outil que des tests statistiques utilisés, étant des tests bivariés alors que l’hypothèse à tester est vraisemblablement HCQ ou HCQ+AZI est supérieur à « pas de traitement ».

Malgré ces observations de fonds, une analyse détaillée permet une vision différente des conclusions des auteurs

Sur la base des résultats fournis, sur la mortalité les deux traitements HCQ seul et HCQ+AZM donnent des résultats statistiquement significatifs par rapport au bras sans traitement. Il y a :

une baisse de la mortalité de 21.9% à 17.8% et,

une diminution du temps d’hospitalisation de 16.6 points.

Cela représente de manière prosaïque et statistiquement significative, en termes humains :

156 morts de moins le bras traité à l’HCQ sur groupe témoin

627 patients supplémentaires sortis de l’hôpital à 28 jours.

Le seul élément qui subsiste non significatif c’est le taux de mortalité sur les patients qui ont dû être transférés en soins intensifs dans les premières 24h.  Une hypothèse pourrait être liée au fait que l’état du patient était suffisamment grave ou les comorbidités ont pu jouer un rôle.  Pour cela il faudrait analyser les ECG et autres données au niveau individuel afin de vraiment pouvoir faire une interprétation scientifique.

Cette interprétation est en soit très importante puisque ces résultats permettraient de réconcilier les deux clans "pro bithérapie" versus "pro RCT" (essais cliniques randomisés); les résultats observationnels quantifiés par l’IHU de Marseille se reflétant enfin dans une analyse statistique.

Il est absolument anormal que les objectifs des deux clans de médecins ne convergent pas et que les conflits d’intérêts financiers de certains puissent engendrer un biais dans les résultats.

La commission d’enquête devra s’attacher à poser ces questions à Karine Lacombe lors de son audition et au-delà de son rôle d’enquêteur aura surement à jouer un rôle de policier si nécessaire en cette période critique.  Faisons le gage qu’une analyse statistique multivariée tenant compte des conflits d’intérêts ne sera pas nécessaire à la commission pour redresser les résultats.

Un début de trêve ou d’enterrement de la hache de guerre permettrait de revenir à des dispositions essentielles : l’intérêt de tous les patients. 

Annexe  : Questions ouvertes aux auteurs de l'article déposé sur le site internet Medrxiv, fruit d'une collaboration de recherche de AP-HP/Universities/Inserm sur le COVID-19.

avec le titre :

«  Hydroxychloroquine with or without azithromycin and in-hospital mortality or discharge in patients hospitalized for COVID-19 infection: a cohort study of 4,642 in-patients in France » 

Que voulez-vous dire par « large non-selected population of inpatients hospitalized for COVID 19  in 39 hospital in France... » ? Les sections Data source et Data acquisition laissent planer une opacité totale sur les critères de sélection des 4,642 patients que vous faites entrer dans cette étude observationnelle. Combien de patients au total ont été hospitalisés pour infection au COVDI 19 par les 39 hôpitaux de votre consortium de recherche entre le 1 février et le 6 avril ?

Pourquoi n'avez-vous pas établi avec un outil informatique, garantissant un tirage aléatoire, un bras de référence avec un sous-groupe de quelques centaines (par exemple autour de 500) de patients, parmi les 3792 du bras de référence, co-mesurés avec les bras HCQ et HCQ + AZI et partageant les mêmes caractéristiques démographiques et de comorbidités de départ (baseline characteristics) ?  Il y a visiblement à l’œil nu un biais systématique des patients dans le bras HCQ et de façon encore plus marquée dans le bras HCQ + AZI vers les facteurs à risques (par exemple entre autres : sexe masculin + 12,5 % ; obésité + 13,7 % ; diabètes + 6,8 % pour n'en citer que quelques-uns ! Sur 14 caractéristiques listées dans la Table 1 qui bien admises comme facteurs de risques vers une évolution létale de la maladie 10 sont déséquilibrés entre les bras avec traitement et sans traitement... pensez-vous que cela puisse garantir un traitement statistique fiable de vos données même en utilisant un outil performant d'analyse statistique (AIPTW) permettant a priori de redresser certain problème de biais d'estimation de traitement ? N'aurait-il pas été plus judicieux d'établir un bras de référence équilibré étant donné que c'était possible alors que la méthode AIPTW présente des limites de fiabilité reliées à la modélisation sous-jacente des données.

 La démarche expliquée au point 2 (ci-dessus) est encore possible pour vérifier la validité de vos résultats obtenu par la méthode AITPW. Êtes-vous disposés à procéder à cette vérification ?  Ou laisser d'autres équipes de recherche comme celle du professeur Raoult vérifier cela en partageant vos données ?

Pourquoi rapporter des valeurs statistiquement non significatives, établies par le traitement AIPTW, dans la Table 3 qui sert à tirer les conclusions de cette étude observationnelle ?

Doit-on conclure que les données non significatives (c'est-à dire celles qui ne sont pas reportées en caractères gras) ne doivent pas être prise en ligne de compte ?

Que signifie le fait que les résultats qui annulent partiellement la conclusion à l'efficacité sur traitement HCQ et totalement celle sur l'efficacité de HCQ +AZI (mesurée en univarié, données brutes) ne sont pas statistiquement significatifs ?

Comment pouvez-vous expliquer que la méthode AITPW a inversé (annulé) le résultat favorable au traitement par HCQ plus AZI (Table 3) ? Cela peut-il être relié au déséquilibre entre les bras, ou bien à des facteurs confondants ? Quels sont-ils ?

Comment expliquer que le bras HCQ ressort quand même actif en ce qui concerne l'amélioration de la guérison après traitement AIPTW et pas le bras HCQ + AZI?

Pourquoi ne pas présenter les résultats de l'analyse multivariée avec le modèle de Cox avant traitement par la méthode IAPTW ?

Pourquoi utiliser la valeur « cutoff » de 1 jour (<1 jour ou ≥ 1 jour) dans la table 2 ? Ne pensez-vous pas qu'utiliser une valeur de 4 jours pourrait changer l'allure des résultats et leur interprétation dans cette table? Quelles sont les valeurs avec un cutoff de 4 jours ? Nous pensons que le cutoff de 1 jours ne permet pas de mettre en évidence l'effet des traitements HCQ et HCQ + AZI car il n'est pas supérieur aux valeurs supérieures de l'intervalle de confiance pour HCQ 1.18 jour [0.15;3.49]; et HCQ + AZI 0.37 jours [0.07;2.26] ) mais par contre il l'est pour l'absence de traitement avec 0.16 jour [0.00;0.80] )...

Est-ce que les patients dans les bras HCQ et HCQ + AZI recouvrent exactement la même période que ceux du bras de référence. A quelles dates les plus avancées dans le temps correspondent le dernier patient hospitalisé dans le bras HCQ et le dernier patient hospitalisé dans le bras HCA + AZI ?

Avez-vous pris en compte le fait que le rapport entre les patients en réanimation et les patients hospitalisés n'a cessé de décroître au cours de l'épidémie (voir courbe établie par rapport aux données officielles ci-dessous)? Cela aurait-il pu induire un biais dans les résultats de votre étude ?

Êtes-vous prêts à partager les données sur les 4642 patients pour que ces calculs puissent être refaits ou réanalysés avec une approche statistique différente ?