Covid-19 : un point sur les études cliniques françaises

ANALYSE : Les études cliniques pour les traitements contre la Covid-19 sont nombreuses. Nous faisons un point sur les études françaises à ce jour. Cet article est un peu technique, mais permet d'avoir un panorama des diverses études. Le résumé essaie de garder un niveau de détail acceptable pour permettre au lecteur de faire un tour d'horizon. 

Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement contre la Covid 19 Institut Hospitalo-Universitaire  Méditerranée Infection - Marseille- France

24 patients français (âgés de 51.2 ans  ± 18.7 ) Covid-19 CONFIRMÉS ont été inclus dans un seul protocole de bras du début Mars au 16 mars e pour recevoir 600mg de hydroxychloroquine par jour et leur charge virale dans les prélèvements naso - pharyngés a été testé en ambulatoire dans un milieu hospitalier. 

Selon leur présentation clinique, de l'azithromycine a été ajoutée au traitement. Les patients non traités d'un autre centre et les cas refusant le protocole ont été inclus comme témoins négatifs. La présence et l'absence de virus au jour 6 après l'inclusion ont été considérées comme le critère principal de l'étude.

Six patients étaient asymptomatiques, 22 présentaient des symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures et huit présentaient des symptômes d'infection des voies respiratoires inférieures.

Au jour 6 après l'inclusion, 100% des patients traités par l'hydroxychloroquine et l'azithromycine étaient guéris virologiquement, comparativement à 57,1% chez les patients traités par l'hydroxychloroquine seule et à 12,5% dans le groupe témoin (p <0,001).

Etude clinique et microbiologique des effets de la combinaison de l’hyrdoxychloroquine et de l’azithromycine  sur 80 patients COVID-19 avec un suivi de six jours. Etude d’observation

• 80 patients avec COVID-19 confirmé
• 1 seul mort, malade très avancé, 86 ans

Tous les patients ayant reçu un traitement à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine pendant au moins trois jours et qui ont été suivis pendant au moins six jours ont été inclus dans cette analyse.

L'âge médian des patients était de 52 ans (de 18 à 88 ans) avec un sexe-ratio H / F de 1,1. 57,5% de ces patients avaient au moins une affection chronique connue pour être un facteur de risque de la forme sévère de COVID-19 (hypertension, diabète et maladies respiratoires).

Le délai entre l'apparition des symptômes et l'hospitalisation était en moyenne de cinq jours, le plus long étant de 17 jours. 53,8% des patients présentaient des symptômes LRTI (infection des voies respiratoires basses) et 41,2% des symptômes URTI (infection des voies respiratoires supérieures). 

Seuls 15% des patients étaient fébriles. Quatre patients étaient porteurs asymptomatiques. La majorité des patients avaient un score NEWS bas (92%) et 53,8% des patients avaient un LDCT (tomodensitométrie thoracique à faible dose ) compatible avec la pneumonie.

Amélioration dans tous les cas, sauf chez un patient arrivé avec une forme avancée de la maladie, âgé de plus de 86 ans, chez qui l'évolution était irréversible.

Pour tous les autres patients de cette cohorte de 80 personnes, la combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine a entraîné une amélioration clinique qui semblait supérieure par rapport aux résultats d'autres patients hospitalisés, comme décrit dans la littérature.

Etude retrospective sur 1061 patients à Marseille (Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin):

• 1061 patients inclus dans cette analyse ( âge moyen 43,6 ans - extrêmes 14–95 ans)
• 91,7% de bons résultats cliniques et une guérison virologique en 10 jours.
• 4,3% des patients avec une charge virale plus élevée au diagnostic (p <0,001) ont eu leur charge virale éliminée au jour 15.
• 4,3% des patients ont eu de mauvais résultats cliniques et  8 sont décédés (0,75%) (74–95 ans). 

Tous les décès sont dus à une insuffisance respiratoire et non à une toxicité cardiaque. 

98,7% des patients guéris jusqu'à présent

Etude sur des patients Covid 19, diagnostic tôt et management : sur 3737 patients. (Early diagnosis and management of covid-19 patients: a real-life cohort study of 3,737 patients, Marseille, france (hcq-az)

La plus grosse cohorte étudiée en France par les médecins qui ont soigné et suivi ces patients.

• 65 993 personnes testées par PCR
• 6 836 patients soit 10,4%,  diagnostiqués Covid-19
• 3 737 inclus dans la cohorte dont 3054 traités à HCQ+AZT et 683 par d’autres méthodes
• 2 065 tomodensitométries à faible dose (TDM) mettant en évidence des lésions pulmonaires chez 581 des 933 (62%) patients présentant pourtant des symptômes cliniques minimes (score NEWS = 0).

Les résultats sous hydroxychloroquine + azithromycine : 

• Taux de mortalité est de 0,9%.
• Diminution de 81 %  du risque de passage en soin intensif
• Diminution de 63 % du risque d'hospitalisation de 10 jours ou plus
• Diminution du temps de contagion de 25 %

Le traitement par HCQ-AZ a été associé à une diminution du risque de transfert aux soins intensifs ou de décès (HR 0,19 0,12-0,29), une diminution du risque d'hospitalisation ≥ 10 jours (odds ratios IC 95% 0,37 0,26-0,51) et une durée plus courte de l'excrétion virale (délai avant PCR négative : HR 1,27 1,16-1,39).

Les lésions modérées et sévères détectées dans les tomodensitogrammes à faible dose étaient associées à de mauvais résultats cliniques. Un allongement du QTc (> 60 ms) a été observé chez 25 patients (0,67%) conduisant à l'arrêt du traitement dans 3 cas. Aucun cas de torsade de pointe ou de mort subite n'a été observé.

Effet bénéfique de l’association Hydroxychloroquine-Azithromycine dans le traitement des patients âgés atteints de la Covid-19: résultats d’une étude observationnelle. Service Pharmacie Groupe Hospitalier Le Raincy-Montfermeil - FRANCE

• 68 patients tous âgés de plus de 65 ans et diagnostiqués PCR-positif pour la Covid-19 ont reçu l’association hydroxychloroquine / azithromycine entre le 27 mars et le 1er mai 2020.
• La moyenne d’âge était de 86,4 ± 8,2 ans.

7 patients décédés parmi les 68 patients étudiés » soit un peu plus de 10% de létalité  à comparer aux 27% de moyenne nationale en EHPAD

27% de morts en EHPAD Source via les chiffres officiels de 37 599 positifs et 10 384 morts sur le site du gouvernement.

Azithromycine et Hydroxychloroquine accélération de la guérison des patients avec des symptômes légers à modérés COVID-19. Hôpital Ténon APHP – INSERM – France

• 88 patients étudiés
• n = 34 NST (aucun traitement ou un traitement symptomatique)
• n= 34 AZM seul
• n = 20 AZM + HCQ

Le point final d'efficacité était le temps de rétablissement clinique et le point final de sécurité était la survenue d'événements cardiovasculaires.

Temps moyen de récupération

• NST (aucun traitement) : 25,8 jours
• Azithromycine (AZM): 12,9 jours
• AZM+HCQ : 9,2 jours

Différence statistiquement significative entre le NST et l'AZM seul (p <0,0001) ou l'AZM + HCQ ( p <0,0001).

57 patients (19 / groupe) appariés pour l'âge, le sexe et l'IMC. La différence statistique entre NST et AZM a été confirmée (p = 0,0149) ainsi que la différence avec AZM + HCQ (p = 0,0002).

Aucune toxicité cardiaque n'a été enregistrée chez aucun patient. Aucune différence statistique n'a été montrée entre les groupes AZM et AZM + HCQ, bien que la bithérapie ait eu tendance à être plus efficace chez les patients de plus de 50 ans, sur la base d'une analyse utilisant le modèle de Cox.

APHP -Etude rétrospective sur 4642 patients - Dr Eric CAUMES est signataire de l’étude

Attention cette étude conclue officiellement que l’hydroxychloroquine combinée ou non à l’azithromycine ne montre pas vraiment d’efficacité mais en fait la section  résultat dit pratiquement l’inverse . Ce résultat inversé par rapport à l'analyse directe devra être confirmé par une évaluation indépendante car un traitement statistique très sophistiqué (AIPTW) a été utilisé pour rééquilibrer les données entre les bras et les variables confondantes de sorte que des résultats largement probant, obtenus en analyse univariée, sont étonnamment inversés en ce qui concerne l'analyse multivariée dans une proportion qui pose question sur le bien-fondé de l'analyse AIPTW.  Cette analyse qui aurait pu être évitée si le bras de référence avait été sélectionné aléatoirement avec les mêmes caractéristiques de base que les bras HCQ et de façon encore plus flagrante que le bras HCQ + AZT (voir questions ouvertes aux auteurs à la fin de ce document).

Malgré des groupes comparés pas du tout homogènes (les patients sont beaucoup plus malades, et avec plus de comorbidités tels que Diabète, Obésité et BPCO, on voit clairement que les SEULS résultats scientifiquement SIGNIFICATIFS (c’est à dire p<0.05) de cette étude montrent que 

HCQ et HCQ+ AZT améliorent la guérison de patients hospitalisés et que HCQ seule diminue le nombre de décès.

Avec hcq seule : +16,4% de guérisons et -5,6% de décès

Avec hcq+azt combines : +11,1 % de guérisons

Efficacité clinique de l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de pneumonie covid-19 qui ont besoin d’oxygène : étude comparative observationnelle utilisant des données de soins de routine. Hôpital Henri Mondor - APHP – Paris - France.

181 patients (18-80 ans) tous dans un état sévère (syndrome respiratoire aigu sévère avec besoin d’oxygène). Significativement plus d’hommes dans le groupe de traitement HCQ et des quantités de protéine C réactive plus importantes.

• Groupe contrôle 89 patients dont 26 patients (29% ) prenaient également de l’azithromycine
• Groupe HCQ 84 patients dont 15 patients (18%) prenaient aussi de l’azithromycine
• Groupe HCQ + azithromycine : 0 décès et 0 transfert en soins intensifs dans ce petit
• Groupe témoin +azithromycine : 6 admissions en soins intensifs et 5 décès

Dans les analyses non pondérées, le taux de survie sans transfert aux soins intensifs à 21 jours : 80% dans le groupe de traitement, 75% dans le groupe témoin (rapport de risque 0,8, 95 % intervalle de confiance 0,4 à 1,5 ).

Les autres études que nous avons pu observer (méta analyses et études in vitro)

Efficacité clinique des dérivés de la chloroquine dans l’infection à COVIDE-19 : Méta analyse comparative entre le Big Data et le monde réel, Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection - Marseille- FRANCE

Parmi les études cliniques, 3 des 4 essais contrôlés randomisés ont rapporté un effet favorable significatif. Parmi les études cliniques, un effet récapitulatif favorable significatif a été observé pour la durée de la toux (rapport de cotes (OR), 0,19, p = 0,00003), la durée de la fièvre (0,11, p = 0,039), la guérison clinique (0,21, p =. 0495), mort (0,32, p = 4,1x10-6 ) et l'excrétion virale (0,43, p = 0,031). 

Une tendance à un effet favorable a été notée pour le résultat «décès et / ou transfert en USI» (0,29, p =0,069) avec une estimation ponctuelle remarquablement similaire à celle observée pour le décès (∼0,3). 

En conclusion, une méta-analyse des rapports cliniques accessibles au public démontre que les dérivés de la chloroquine sont efficaces pour améliorer les résultats cliniques et virologiques mais, plus important encore, elle réduit la mortalité d'un facteur 3 chez les patients infectés par COVID-19. 

Les essais in vitro de l’hydroxychloroquine combinée et de l’azithromycine sur le SRAS-CoV-2 montrent un effet synergique. La synergie entre l'hydroxychloroquine et l'azithromycine observée dans cet article est à des concentrations atteintes in vivo et détectées dans le sérum et les tissus pulmonaires.

La combinaison d'azithromycine et d'hydroxychloroquine a conduit à une inhibition significative de la réplication virale pour les puits contenant de l'hydroxychloroquine à 5 μM en combinaison avec de l'azithromycine à 10 et 5 μM (valeurs de P à 0,0003 pour A10H5 et à 0,0004 pour A5H5) avec une inhibition virale relative de 97,5% et 99,1% respectivement

Effets synergiques antiviraux de l’azithromycine et l’hydroxychloroquine dans le cadre du Covid 19 INSERM – Marseille. Il y a un mimétisme moléculaire entre l'azithromycine et le « ganglioside sugar »

L'azithromycine se lie à la protéine de pointe du virus du SRAS-CoV-2 et l'hydroxychloroquine se lie aux gangliosides . En présence d’azithromycine, la pointe du virus n'atteindrait pas les gangliosides sur la membrane plasmique de l'hôte. Les simulations MD dans cette présente étude indiquent que l’'hydroxychloroquine et l’azythromycine peuvent bloquer la liaison du SARS-CoV2 aux gangliosides via des mécanismes compétitifs en miroir.

L'hydroxychloroquine / azithromycine a un effet synergique contre l'infection par le SRAS-CoV-2