Ivermectine : « un magnifique cadeau de la Terre », Pr Satoshi Ōmura, prix Nobel de médecine

Un article publié la semaine dernière dans le Journal japonais des antibiotiques des Professeurs Morimasa Yagisawa, Patrick J. Foster, Hideaki Hanaki, avec comme co-auteur le prix Nobel de médecine Satoshi Ōmura, illustre la tendance mondiale dans les études cliniques de l’ivermectine.

Cet article vient s'ajouter au tour du monde des pays qui utilisent l’ivermectine (Inde, Bangladesh, Nigeria, Egypte, Mexique entre autres) avec succès.

La semaine dernière, l’Agence européenne des médicaments n’a pas recommandé l’ivermectine comme traitement contre la covid entraînant une réaction de bien des médecins et professeurs. 

Satoshi Ōmura, dans sa grande sagesse, avait déclaré à FranceSoir : « La problématique n'est pas nécessairement reliée à la science ».

Nous reproduisons l’introduction et la conclusion de l’article de Morimasa et Omura.

Tendances mondiales dans les études cliniques de l’ivermectine dans COVID-19

La réponse aux premières sonnettes d’alarme de l’infection par le coronavirus, survenue dans la ville de Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine, en novembre 2019, a été retardée, car il a été annoncé qu’il s’agissait d’un type de pneumonie de cause inconnue. L’OMS avait averti de ne pas voyager en Chine en janvier 2020. Après beaucoup d’insistance, le monde a finalement été averti correctement, mais le gouvernement chinois n’a pas annoncé avec précision la situation de l’épidémie. Par conséquent, le délai de la mise en place d’un système mondial de prévention des épidémies a entraîné les conséquences les plus désastreuses auxquelles le monde est confronté aujourd’hui. Un an s’est écoulé depuis que l’OMS a averti et nommé COVID-19, l’infection avec le nouveau coronavirus SRAS-CoV-2. La pandémie a été déclarée le 11 mars 2020, sur la base de l’évaluation d’« une urgence de santé publique internationale ».  Le contrôle de la transmission du virus par le vaccin a enfin commencé. À ce jour, la pandémie a touché plus de 115 millions de personnes et tué plus de 2,5 millions de personnes dans 220 pays/régions du monde. Il semble y avoir un potentiel de contrôle dans un proche avenir. Toutefois, il y a une limite à l’approvisionnement  en vaccins et les pays développés sont en concurrence pour obtenir la quantité requise de vaccination nécessaire pour leurs propres citoyens. Bien que l’OMS tente d’obtenir un certain montant pour les pays en développement, il est estimé que cela prendra une période considérable avant que covid-19 devienne contrôlable.

D’autre part, en ce qui concerne les agents thérapeutiques contre la COVID-19, les études ont commencé à un stade précoce. Les effets thérapeutiques de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine, de la combinaison lopinavir/ritonavir, du tocilizumab, de l’interféron β1, ainsi que d’autres, se sont révélés avoir des efficacités limitées ou aucun effet. Le Remdesivir améliorerait le temps de récupération jusqu’à 30% chez les patients gravement malades, mais il n’est pas adapté pour les patients légers à modérément malades, qui comprend la majorité des personnes infectées. Bien que le médicament stéroïde dexaméthasone soit efficace pour soulager les symptômes inflammatoires, son utilisation chez les patients légers à modérément malades sans symptômes inflammatoires significatifs n’est pas recommandée. À l’heure actuelle, il n’existe aucun agent thérapeutique disponible pour les patients légèrement malades qui sont traités à la maison (ou dans des logements en auto-isolations) ou pour les patients hospitalisés modérément malades. Rien n’est aussi inquiétant qu’une maladie sans remède.

Dans une situation où le nombre de patients atteints de COVID-19 augmente rapidement, où le nombre de décès augmente dans le monde entier, une méthode de traitement efficace est recherchée alors que l’hydroxychloroquine, la doxycycline, l’azithromycine et d’autres médicaments sont inefficaces à des fins thérapeutiques. Un groupe de recherche australien a signalé que l’ivermectine supprime la réplication du SRAS-CoV-2 dans le cas d’une expérience d’infection in vitro. L’ivermectine est largement utilisée depuis 1987 pour le contrôle de la cécité des rivières et de la filariose lymphatique, ainsi que dans le traitement de la gale chez l’homme. Comme il s’agit d’un médicament très sûr et bien connu bon marché, il a commencé à être utilisé pour le traitement et la prévention du COVID-19 dans les pays d’Amérique centrale et du Sud. Un mois après la déclaration de la pandémie, des pays comme l’Irak, l’Égypte, l’Iran et l’Inde ont commencé à enregistrer des essais cliniques auprès du site américain d’enregistrement des essais cliniques ClinicalTrials.gov et de la plate-forme d’enregistrement des essais cliniques de l’OMS. La publication des résultats du premier essai clinique d’ivermectine pour COVID-19 dans le monde était une étude observationnelle menée dans quatre hôpitaux connexes dans le sud de la Floride, aux États-Unis. Le taux de mortalité de 173 patients dans le groupe d’ivermectine était 15.0%, qui était significativement inférieur (p=0.03) au 25.2% de 107 patients dans le groupe témoin. Ce résultat a été publié sous forme de prépublication sur le site medRxiv le 6 juin 2020, mais sa valeur n’a pas été reconnue à l’époque parce qu’elle n’avait pas encore fait l’objet d’une revue par les pairs. Après examen par les pairs, il a été publié sans aucun changement dans la prestigieuse revue « Chest » (poitrine) le 13 octobre.

Depuis lors, de nombreux essais cliniques ont été menés dans divers pays à travers le monde. Au 30 janvier 2021, un total de 91 essais dans 27 pays avaient été enregistrés sur ces sites d'enregistrement d'études. Il y a 43 essais dans les essais de phase 3 et 27 dans la phase 2, ainsi que 17 études observationnelles. Cela comprend 80 essais menés à des fins thérapeutiques et 11 dans le but de prévenir l’apparition de la maladie chez des contacts étroits et des professionnels de la santé.

En outre, au 27 février, les résultats de 42 essais cliniques, dont environ 15 000 patients (études enregistrées et non enregistrées) ont fait l’objet d’une méta-analyse après exclusion de facteurs biaisés. On l’a constaté que 83% ont montré des améliorations avec le traitement pris tôt, 51% d’amélioration pendant le traitement de phase tardive, et il y avait une prévention de 89% du taux de viralité.

Cela confirme l’utilité de l’ivermectine. Puisqu’il s’agit d’une méta-analyse basée sur 42 résultats de tests, on estime que la probabilité que ce jugement global soit une erreur est aussi faible que 1 sur 4 billions. En outre, deux méta-analyses distinctes ont également montré l’utilité de  l’ivermectine et leurs conclusions ont été présentées à l’OMS et la FDA des États-Unis avec une demande de recommandation de l’indication de l’ivermectine dans le traitement de COVID-19.

Au Japon, l’Université de Kitasato mène depuis septembre 2020 un essai clinique de phase 2 initié par un médecin. Cependant, les progrès du protocole d’étude s’inscrivant un total de 240 patients (120 dans le groupe d’ivermectine et 120 dans le groupe de placebo), ont été lents. À ce rythme, on s’inquiète de la conclusion de l’essai clinique après une période au cours de laquelle la pandémie covid-19 converge. Contrairement aux essais cliniques menés par des sociétés pharmaceutiques, le manque de fonds et de ressources humaines sont les principaux facteurs à l’origine du retard dans l’avancement de ces essais cliniques. Le soutien est recherché de toutes parts. L’ivermectine est utilisée depuis plus de 30 ans avec plus de 3,7 milliards de doses distribuées en Afrique et en Amérique centrale et du Sud pour lutter contre les maladies tropicales négligées (MNT). Il est également largement utilisé dans les établissements de soins aux personnes âgées pour traiter la gale dans les pays développés.  Étant donné qu’il a été utilisé de manière aussi intensive, les compagnies pharmaceutiques ne peuvent pas s’attendre à gagner suffisamment d’argent pour récupérer des fonds investis, même si d’autres développements sont effectués pour obtenir une indication pour covid-19.

Dans cette pandémie, considérée comme une question importante de sécurité nationale nécessitant de multiples déclarations d’état d’urgence, il n’existe aucun médicament thérapeutique disponible à des fins de traitement ou de prévention. L’ivermectine, qui a déjà été approuvée et largement utilisée, s’est trouvée efficace. Bien que l’ivermectine soit un médicament candidat potentiel, la situation actuelle est que les compagnies pharmaceutiques n’élargissent pas leurs indications pour inclure covid-19. Les universités et les institutions médicales peu familières avec le développement de médicaments mènent des essais cliniques à petite échelle initiés par des médecins. Il semble y avoir une approche très restreinte et peu efficace de la situation.

Cet examen est rédigé dans l’espoir d’accroître la compréhension et le soutien de toutes les parties, en expliquant la situation actuelle dans laquelle les médecins et les chercheurs du monde entier tentent activement d’étendre l’indication de l’ivermectine en tant que médicament thérapeutique/préventif pour covid-19.  On espère que l’ivermectine sera utilisée comme contre-mesure pour COVID-19 dès que possible.

Conclusion de l’article

• Un problème de concentration a interrogé : La concentration effective d’ivermectine contre le SRAS-CoV-2 dans une expérience in vitro par Caly et coll. peut aller jusqu’à 2 μM; dans la pratique clinique, il est nécessaire d’administrer des dizaines de fois la dose normale afin d’obtenir une telle concentration sanguine. Par conséquent, il y a des opinions de l’IDSA et d’autres que l’effet thérapeutique de COVID-19 ne peut pas être prévu par l’administration de la dose normale d’ivermectine.
• Empiriquement l’administration d’une dose normale d’ivermectine fonctionne : Cependant, dans la pratique médicale réelle, il y a beaucoup de rapports d’étude démontrant que l’administration d’une dose normale montre en effet une réponse clinique. Au 27 février 2021, les résultats de 42 études cliniques dans le monde ont subi une méta-analyse et conclu que l’ivermectine est efficace dans le traitement et la prévention du COVID-19. Au Royaume-Uni, une recommandation consensuelle de 75 professionnels de la santé de 17 pays à travers le monde a été mise en œuvre et soumise à l’OMS afin d’encourager davantage la publication de lignes directrices pour l’utilisation de l’ivermectine dans le traitement et la prévention du COVID-19.  Nous nous sommes demandés pourquoi un tel écart se produit.
• La première considération devrait être axée sur l’établissement de la sensibilité de l’infection par le SRASCoV-2 pour les systèmes expérimentaux in vitro. Par l’utilisation des cellules Vero/hSLAM, l’activité antivirale du médicament d’essai est mesurée de manière fiable. Le réglage de sensibilité est réglé pour être aussi bas que possible, parce qu’il est nécessaire d’éliminer les échantillons faussement positifs. Si la sensibilité est élevée, le nombre de médicaments d’essai (bruit) qui donnent une réaction positive augmente. En outre, si le réglage est élevé, il devient nécessaire de mettre en place des tests secondaires et tertiaires pour exclure les échantillons faussement positifs. Il semble que la sensibilité de l’IC50=2 μM définie par Caly et coll. était appropriée parce que ni les faux positifs ni les faux négatifs ne se sont produits. Si la sensibilité de ce test est réglée à 10 ou 50 fois plus élevée, on peut s’attendre à des changements dans l’IC50 (IC50=0,2 μM, IC50=0,04 μM, respectivement).
  Selon les cellules d’essai, la charge virale, la composition moyenne et les conditions de culture, le système expérimental in vitro peut être défini de différentes façons. Par conséquent, l’article de Caly et coll. indiquait simplement que l’ivermectine avait une activité anti-SRAS-CoV-2 in vitro — ni plus, ni moins. Et extrapoler les résultats pour évaluer les effets cliniques est aller trop loin.
• Il existe des expériences d’infection in vivo qui peuvent être utilisées pour relier des expériences in vitro à des études cliniques. Dans une expérience d’infection in vivo menée à l’Institut Pasteur en France, ils ont utilisé l’anomalie olfactive chez les hamsters comme index, avec dosage, afin de déterminer la dose équivalente qui serait nécessaire chez l’homme. Il a été confirmé que la quantité de virus du SRAS-CoV-2 n’a pas changé entre les groupes administrés à l’ivermectine et le contrôle. Cependant, une diminution significative du rapport d’IL-6/IL-10 dans le poumon a été observée dans le groupe d’ivermectine. Il a été suggéré que l’ivermectine pourrait être efficace sur COVID-19 en agissant pour réguler les réactions inflammatoires de l’hôte. Comme d’autres composés macrolides, il est connu pour présenter des actions extrêmement larges et diversifiées. La régulation de la réponse inflammatoire de l’hôte est l’un de ces effets divers.
  Au Japon, en 1994, un « Groupe de recherche sur l’action des Macrolides » a été créé. Il a été fait dans le but de clarifier les actions autres que le l’activité antibactérienne des composés macrolides, tels que la clarithromycine « …. »  Plusieurs études ont été menées sur les effets inhibiteurs de la clarithromycine sur la production de cytokines. L’une de ces études porte sur la suppression des réactions inflammatoires excessives causées par la grippe et d’autres maladies oto-rhino-laryngologiques chroniques. Avant cela, des effets comme ceux-ci qui vont au-delà de l’activité antibactérienne des antibiotiques macrolides n’auraient jamais pu être imaginés. « … » Les réactions biologiques des composés macrolides se sont montrées extrêmement diverses. Même si certaines ont été élucidées, il est difficile d’estimer combien d’autres actions n’ont peut-être pas encore été élucidées.
• Bien que les résultats des essais cliniques aient été et continuent d’être accumulés montrant que l'ivermectine est efficace dans le traitement et la prévention du COVID-19, les résultats in vitro de base qui peuvent raisonnablement expliquer son efficacité n’ont pas encore été obtenus. Il est considéré qu’une grande variété d’activités biologiques exposées par les composés macrolides, tels que les actions susmentionnées, à plusieurs étapes pourrait éventuellement servir à exercer une action globale avec plus d’effet.
• Bien qu’elle peut être encore élucidée par des études futures, l’efficacité clinique peut être déterminée par l’étude de l’un des paramètres suivants :
  (1) l’activité antivirale,
  (2) l’inhibition de la relation entre le virus et la cellule hôte, et
  (3) les actions liées à la régulation des réactions de l’hôte. Il est nécessaire de prouver que d’autres effets sont exercés, et il semble que de telles investigations pourraient être des sujets de recherche appropriés pour une collaboration entre chercheurs de base, chercheurs pharmacologiques et les chercheurs cliniques.
• Lorsque l’efficacité de l’ivermectine pour la pandémie covid-19 est confirmée avec la coopération de chercheurs du monde entier et que son utilisation clinique est réalisée à l’échelle mondiale, elle pourrait s’avérer d’un grand avantage pour l’humanité.
• Il peut même s'avérer comparable aux avantages obtenus par la découverte de la pénicilline, dit-on l’une des plus grandes découvertes de la XXe siècle. Ici, nous constatons une autre utilisation pour l’ivermectine, décrite comme un « médicament miracle»  ou « wonder drug ». L’histoire a démontré que l’existence d’une telle molécule avec des effets aussi divers est excessivement rare.

Toutefois, afin de transmettre à la postérité le fait que l’ivermectine est devenue largement utilisée pour contrôler la pandémie mondiale de COVID-19,

une seule action simple est nécessaire : l’ajout d’un seul mot, «COVID-19», au 9ème article (sur les 11 énumérés) dans la catégorie «Antiviral»  dans la section «Ivermectine: le Futur» de la conférence Nobel intitulée « Un Magnifique Cadeau de la Terre ».

Annexes : 

• Remerciement et déclaration : Nous tenons à exprimer notre profonde gratitude au professeur Satoshi Iwata, président de l’Association japonaise de recherche sur les antibiotiques, et au professeur Yasuo Ono, rédacteur en chef de la revue The Japanese Journal of Antibiotics, pour nous avoir permis de contribuer à cette revue et de nous encourager à l’écrire. Nous tenons à dédier cette revue au professeur Arnold L. Demain, membre honoraire de l’Institut Kitasato, décédé du COVID-19 le 3 avril 2020.  Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
• Liens au document complet.