Debriefing du Dr Dominique Cerdan : "il n'y en avait que pour le vaccin" | VIDEO

Debriefing du docteur en pharmacie Dominique Cerdan qui a travaillé sur la mise au point d’un protocole de recherche sur le C1 inhibiteur en avril 2020 avec deux professeurs de l’AP-HP comme investigateurs en chef.

Il nous explique comment se passe l’inclusion des idées au sein de Reacting la cellule de veille de l’Inserm dirigée par le Pr Yazdanpanah.  Peu de temps laissé aux idées, des réunions avec beaucoup de personnes, des protocoles d’études mis en place et non suivi d’effets, à regrets.

Fort de sa compréhension scientifique du virus, il s’est très tôt penché sur l’inhibition de la kinin et kallikrein dans le cadre de la Covid-19. 

Convaincu de son analyse et de son approche, il s’est rapproché de médecins en Suisse, aux USA et au Brésil qui ont, de leur côté mis en place des études au quatrième trimestre de 2020 dont les résultats devraient tomber prochainement. Le Dr Cerdan nous déclare : « on a l’impression qu’il n’y avait de place que pour le vaccin et que l’on a laissé tomber les traitements précoces ou à l’hôpital. »

Retrouvez son debriefing :

Dans le protocole que nous avons pu voir, on trouve des éléments importants sur la compréhension de la maladie :

La justification scientifique de l’essai est donc présenté ci-après. Cette section s’adresse plus aux médecins, chercheurs scientifiques mais explique en détail l’analyse portée par le Dr Cerdan.  

La pandémie du SRAS-CoV2/COVID-19 est responsable d’un nombre croissant de décès dans le monde. La principale caractéristique des cas graves de COVID-19 est la pneumonie, avec le syndrome de détresse respiratoire aiguë potentiel (ARDS) nécessitant l’unité de soins intensifs. Les processus pathophysiologiques sous-jacents au COVID-19 ne sont pas entièrement compris. Une évolution biphasique de la pneumonie SRAS-Cov-2 a été bien établie : une phase précoce de    réplication du virus, qui atteint un sommet au début des symptômes, entraîne une pyroptose liée au virus; dans l’intervalle, une vague d’inflammation locale se produit, conduisant au recrutement pulmonaire des cellules immunitaires, et finalement à la récupération dans la plupart des cas. Toutefois, un sous-ensemble (15 %) des patients développent la maladie pro coagulante et inflammatoire dysfonctionnelle et nocive, qui médie la détresse respiratoire représentant un danger pour la vie retardée.

1- Paradigme actuel de la pathogénie COVID-19

La COVID-19 a des caractéristiques cliniques et pathologiques distinctes de l’ARDS typique, dont les caractéristiques incluent des dommages alvéolaires diffus et la formation de membranes hyalines. Dans COVID-19, contrairement à l’ARDS typique, la conformité respiratoire est longtemps préservée, associée à la fraction élevée de shunt, en dépit de la sévérité de l’hypoxémie De même,  un modèle pathologique différent a émergé des études d’autopsie, qui ont indiqué la thrombose microvasculaire marquée comme démontré par des niveaux élevés de D-dimère circulant. Ce résultat est compatible avec la coagulopathie intravasculaire pulmonaire diffuse, ayant pour résultat la dilatation ventriculaire cardiomégalie et droite. La fréquence élevée de la thrombose pulmonaire d’artère dans COVID-19 peut indiquer un processus étendu de coagulopathie initié dans les tissus cibles de virus.

Nous proposons que l’inhibiteur de l’estérase C1 Berinert pourrait réduire considérablement deux  voies principales impliquées dans  l’insulte microvasculaire d’endothélium, l’état pro-coagulant, la perméabilité alvéolaire et  plus-inflammation dans la pneumonie grave de SRAS-Cov-2 et à ce titre améliorer des résultats  globaux. Cette hypothèse est étayée par l’ensemble de données suivant :

2- Rôle clé de la voie de lectine de complément

Dans la voie de la lectine, la lectine liant le mannane (MBL) se lie aux résidus de N-acétylglucosamine sur les surfaces des virus ou les surfaces des cellules infectées par le virus, ce qui entraîne l’activation de la protéase sérine associée à la MBL-2 (MASP-2)  qui initient la cascade de complément.

Les protéines N du SRAS-Cov-2 interagissent avec le MASP-2 et  activent  la voie de lectine  complémentaire in vitro  et in vivo. L’activation des compléments induits par les protéines du SRAS-Cov-2 N aggrave la pneumonie chez la souris. En revanche, les souris déficientes en C3 présentent une forme moins grave de pneumonie induite par le SRAS et le Cov, malgré des charges virales équivalentes dans les poumons.

La cascade complémentaire est suractivée dans les poumons des patients covid-19,avec le dépôt abondant des produits de MASP-2, C4/C3, et du complexe de C5b-C9.

Les glycoprotéines de pointe de SRAS-Cov-2 co-localisent avec des dépôts de MASP-2, C4d et C5b-9 dans la micro-vasculature pulmonaire et cutanée   qui affiche la vasculopathie thrombogénique pauci-inflammatoire.

Pour résumer, ces données suggèrent que la cascade complémentaire, en particulier la voie de lectine, joue un rôle clé dans les dommages microvasculaires locaux, menant à la thrombose et à la chimiotaxie des cellules inflammatoires dans les voies respiratoires.

2- Rôle clé du système kinin-kallikrein (KSS)

- Le récepteur ACE2 médie l’entrée dans la cellule du SRAS-Cov-2, qui à son tour ralentit nettement l’expression ACE2 à la membrane cellulaire. Notamment, la réduction de l’expression ACE2 aggrave le cours des maladies pulmonaires induites par le virus.

- Des données expérimentales et translationnelles convaincantes montrent que l’infection par le SRAS-Cov-2 induit une réponse inflammatoire inappropriée, définie par de faibles niveaux d’interféron de type I, contrastant avec des chimiokines élevées et une forte expression de l’IL-6. Étonnamment, cette réponse immunitaire découplée est constamment corrélée avec la gravité de la maladie chez l’homme. Fait intéressant, les réponses d’interféron de type I diminuent avec l’âge chez l’homme et chez les primates, tandis que les personnes âgées éprouvent une inflammation exacerbée induite par le virus. À cet égard, ACE2 appartient à des gènes stimulés par l’interféron dans les voies respiratoires humaines et les interférons de type I sont de puissants inducteurs de l’expression ACE2. Par conséquent, l’interféron de type I déficient conduit à une réduction de l’expression ACE2.

- Le niveau basal d’ACE2 est associé aux résultats pauvres de COVID-19, indépendamment du système renin-angiotensine (RAS).

- La circulation et le tissu dans l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) sont déterminés par des polymorphismes I/D (ACE I/D); l’allèle D étant associé à une expression réduite d’ACE1 et d’ACE2.

- Le polymorphisme ACE I/D (mais pas le polymorphisme promoteur de l’angiotensinogène de gain de fonction) est un facteur de risque indépendant pour une mauvaise survie chez les patients atteints d’ARDS 15.

- ACE2 protège contre les ARDS sévères. De même, une étude suggère une corrélation inverse entre la prévalence du COVID-19 et la fréquence des allèles ACE D.

ACE2 n’est pas seulement un régulateur clé de la SRA, mais contrôle également le KKS, dont le rôle a été largement négligé dans la pathogénie ARDS, probablement parce que l’analyse des niveaux plasmatiques de bradykinine et des-Arg(9)-bradykinine est pratiquement impossible, en raison de leur demi-vie extrêmement courte.    Cependant, un nombre croissant d’indices ont indiqué vers l’activation de KKS dans COVID-19.

Un rôle pour les bradykinines dans les cas graves covid-19 est compatible avec de vieilles preuves que, bradykinine, histamine, et sérotonine, sont des médiateurs clés de l’inflammation aiguë de poumon et de détresse respiratoire.

Une sensibilité accrue à la bradykinine a été trouvée dans afro-américain et dans les patients hypertensifs de COVID-19, indépendamment de l’ethnicité. Notamment, un nombre disproportionné de décès induits par le COVID-19 a été signalé dans les descentes africaines, tandis que l’hypertension est un facteur de risque pour développer une forme grave de la maladie.

L’hyperactivation du KKS pourrait expliquer plusieurs caractéristiques de COVID-19, y compris l’augmentation spectaculaire des niveaux pro-inflammatoires de cytokine, et la fuite accrue de plasma dans les voies respiratoires.

Notamment, de nombreuses études ont montré une corrélation étroite entre les D-Dimères élevés et  la gravité COVID-19 / mortalité accrue. La thrombose microvasculaire et la thrombose moins fréquemment macro vasculaire, particulièrement dans le lit vasculaire pulmonaire, expliquent des niveaux accrus de D-dimères. Cette caractéristique est fortement corrélée avec les biomarqueurs de l’inflammation. Pris ensemble, ces résultats sont alignés avec les effets pro-inflammatoires et pro-coagulants/fibrinolytiques bien établis du KSS.

En résumé, cet ensemble de données suggère que le KKS joue  un rôle clé dans  l’état procoagulant, la réponse inflammatoire améliorée et l’œdème alvéolaire retardé.

3- Double action de l’inhibiteur de C1-esterase sur KKS et voies complémentaires

Dans cette étude, les auteurs proposent de tester l’efficacité clinique de Berinert, un inhibiteur de la C1-esterase, chez les patients atteints de Covid-19. Ce traitement repositionné/hors AMM a  les caractéristiques suivantes : profil de sécurité reconnu, administration facile,   et activité potentielle dans la phase inflammatoire du Covid-19.

Berinert est un concentré humain d’inhibiteur de la C1-esterase dérivé du plasma (CSL Behring GmbH, Marburg, Allemagne). L’inhibiteur de l’estérase C1 appartient au système inhibiteur de la protéase sérine (serpin) du plasma humain.

Inhibiteur de l’estérase C1 est le seul inhibiteur connu pour le sous-compact du composant de complément 1 (C1r), C1s, MASP-2, facteur de coagulation XIIa, et kallikrein.

Berinert a été avec succès employé dans l’attaque héréditaire d’angioœdème de type I et II, dans les attaques aiguës d’angioœdème et la prévention des attaques d’angioœdème avant une intervention.

Berinert élicite un effect rapide (concentration maximale d’activité inhibiteur de l’estérase C1 dans le plasma atteint dans les 45 mn après administration) et une demi-vie prolongée (87h). Quatre infusions (d1, d4, d7 et d10) maintiendrait un effet thérapeutique pendant 2 semaines.

Les réactions indésirables avec BERINERT sont rares (<1/1000),y compris les réactions  anaphylactiques, la fièvre, les réactions au site d’injection. Des données animales et cliniques limitées suggèrent que l’inhibiteur de la C1-esterase peut être thrombotique en particulier à fortes doses, jusqu’à 500 U/kg. En revanche, l’inhibiteur de C1-esterase a été employé dans quelques patients présentant l’infarctus du myocarde, la course ischémique, la septicémie, et le syndrome capillaire de fuite, même aux doses supra thérapeutiques hors étiquette (jusqu’à 100 U/kg) sans évidence d’un effet thrombogène.

Cependant, étant donné le risque thrombotique accru observé dans COVID, les patients présentant l’embolie pulmonaire prouvée seront exclus de l’étude, et la thérapie d’anticoagulation sera préconisée selon les directives actuelles.

L’administration d’inhibiteurs de la C1-est1rase réduit considérablement le taux de mortalité et l’inflammation pulmonaire dépendante du MASP-2 chez les souris infectées par l’adénovirus exprimant la protéine N du SRAS-Co  V.

En bref, chez les patients atteints de COVID-19, l’inhibiteur de l’estérase C1 bloquerait le système kinin-kallikrein. L’infection par le SRAS-CoV2 épuise l’ACE2, avec des augmentations subséquentes des niveaux de métabolite bioactif de bradykinine comme la bradykinine des Arg(9), qui est associée à des lésions pulmonaires et à une inflammation, principalement par le biais de récepteurs B1.

Le système complément. L’inhibiteur de C1-esterase supprime de manière adéquate les voies classiques et de complément de lectine et pourrait réduire des dommages complété des poumons dans les patients souffrant de la COVID-19, particulièrement dans le lit microvasculaire.