Comment le Sars-Cov-2 orchestre la virulence des Prevotella spp.

Note du Directeur de la Publication : les travaux de Bio Moon sont à vocation de recherche et d'explication afin de démontrer que la recherche et science collaborative permettent aux personnes interessées de développer et partager leurs connaissances.  Des hypothèses ont été posées et des recherches effectuées.  Bio Moon a essayé à maintes reprises de contacter les chercheurs dans ce domaine pour rendre disponible son travail qu'il résume ici.

TRIBUNE : Courant Janvier, souhaitant m’assurer que ma fille pouvait aller à la crèche, puis par la suite pour essayer de comprendre, stimulé par mon instinct scientifique, j’ai essayé de comprendre ce virus. J’ai cherché et établi des corrélations épidémiologiques. Une différence revenait tout le temps entre les voies respiratoires d’un adulte et d’un enfant : la communauté de bactéries qui se nomme Prevotella spp. Avec l’âge, les bactéries composant le microbiome sont de moins en moins variées. Leur biodiversité s’effondre d’autant plus rapidement que l’on a eu des problèmes de santé, que l’on a une mauvaise hygiène buccale, une mauvaise alimentation, que l’on a pris des antibiotiques de manière trop systématique... C’est ainsi que les personnes âgées ont un microbiome assez pauvre et que Prevotella est dans cet environnement, l’une des principales bactéries de notre flore.

(3) https://erj.ersjournals.com/content/50/5/1700832

Le bio-informaticien indien avec lequel nous nous sommes retrouvés sur Prevotella sans avoir emprunté le même chemin, Sandeep Charkraborty, est parvenu 0 se faire entendre de ses élites scientifiques : des quantités anormales de protéines de Prevotella ont été trouvées dans les poumons des patients atteints du Covid-19 (11). Le rôle de cette bactérie ne semble donc plus à interroger.

Il s’agit de savoir comment cette interaction entre le virus et les bactéries Prevotella de nos voies respiratoires expliquent les formes graves du Covid-19. Cet article est la version simplifiée d’une version plus technique destinée à la communauté scientifique (1).

I/ Prevotella spp dans les voies respiratoires.

1.1 Corrélations épidémiologiques

Il ne semble pas utile de démontrer la prégnance des profils des patients victimes des formes graves du Covid-19. Il Mon propos ne tient pas sur le fait qu’il y ait ou non Prevotella spp, mais sur le rapport communauté Prevotella/microbiome et donc sur la relative abondance de la communauté Prevotella spp dans les voies respiratoires. Or, les enfants ont un microbiote très diversifié dans lequel les Prevotella spp sont fortement minoritaires. D’ailleurs la quantité de Prevotella n’évolue pas tant que cela : c’est la diversité du microbiote qui diminue avec l’âge, les comorbidités, les maladies chroniques, l’alimentation, induisant une plus grande abondance relative de la communauté Prevotella spp (6).                                                                                  

Nous pouvons voir sur le graphique ci-dessus que si la quantité de Prevotella spp n’évolue pas significativement avec l’âge chez un patient sain, mais qu’elle devient avec l’âge, l’un des principal représentant du microbiome des voies respiratoires du fait de la disparition de nombreux taxons (7).  La littérature quant au rôle des Prevotella spp dans de nombreuses pathologies inflammatoire affectant les muqueuses de l’épithélium des voies respiratoires est très fournie : gingivite, péridontite, sinusite, angine, fibroses pulmonaires, pneumonies, thromboses de la veine porte, abcès pulmonaires et cérébraux, myocardite (9).

1.2 Prevotella mon amour.

En effet, si je reste figé sur Prevotella, c’est pour plusieurs raisons importantes :

- C’est une bactérie Gram négative anaérobie qui par définition nécessite des conditions anoxiques pour se développer. A cet effet, elle va être l’un des générateurs principaux de la création de biofilm bactérien sur les muqueuses épithéliales notamment lorsqu’une inflammation affecte ces muqueuses. Je pense que ce sont ces biofilms qui favorisent la pathogénicité opportune du microbiome et la faible immunogénicité de nos tissus.

-La communauté Prevotella Spp a une interaction très forte et permanente avec le système immunitaire. Elle a d’ailleurs un double rôle dans la réaction inflammatoire. Elle va être capable d’inhiber l’inflammation, modulant ainsi les interactions de divers pathogènes avec les cellules épithéliales et le reste du microbiome. Mais elle peut aussi être un facteur d’hyper inflammation dans certaines conditions, pouvant même provoquer les fameux orages de cytokines (5).

- C’est la bactérie la plus discriminante et la plus corrélée avec les profils de patients gravement atteints comme les corrélations épidémiologiques le démontrent. Les autres bactérioidètes, les firmicutes, les Veillonella peuvent aussi jouer un rôle dans les maladies inflammatoires mais de manière plus ciblée et de surcroît, ce sont des bactéries aérobies et gram positif pour beaucoup d’entre elles.

https://www.openaccessjournals.com/articles/the-airway-microbiome-in-cystic-fibrosis-challenges-for-therapy.pdf

1.3 Les données cliniques en renfort.

A l’heure où j’écris ces lignes, le bio-informaticien indien, Sandeep Chakraborty qui par un autre cheminement est arrivé aux mêmes conclusions que moi sur un rôle probable joué par la bactérie Prevotella, est parvenu à se faire entendre. Avec une équipe de chercheurs, ils ont analysé les expectorations de patients atteints du Covid-19 et recherché les protéines spécifiquement codées par Prevotella (11). Les résultats sont éloquents : on retrouve un taux d’expression génique des Prevotella particulièrement important chez les patients atteints du Covid-19.

https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btaa285/5831291#.XrOdUxboJ9E.twitter

Le rôle des Prevotella ne semble donc plus à démontrer : cette bactérie joue un rôle sur la pathogénicité induite par le SRAS-Cov-2. Par contre, je pense que l’interprétation sur le rôle joué par Prevotella n’est pas la bonne : Cette présence accrue de protéine s’explique non pas par l’interaction directe cellules/Prevotella mais par une action plus complexe impliquant Prevotella, le Sars-Cov-2 et les cellules de l’épithélium des voies respiratoires.

II/ Le SARS-Cov-2 active les Prevotella spp dans les voies respiratoires.                                                                                                              

2.1 L’enzyme S-adenosylmethionine (SAM).                                    

Et ce qui relie ces trois organismes, c’est la S-adénosyl-méthionine (SAM), une enzyme qui joue un rôle métabolique primordial. Une enzyme est ce maçon qui fait le lien entre l’architecte et votre maison. Le problème est que l’organisme ne produit pas lui-même les outils de ce maçon, les apports sont nécessairement exogènes, alimentaires.

L’enzyme SAM est en outre un précurseur pour la synthèse de protéines qui permettent aux bactéries de communiquer entre elles : les autoinducteurs. Car, oui, nos bactéries communiquent entre elles pour s’adapter à notre corps. C’est par le biais de cette communication que l’infection par le SARS-Cov-2 va induire une inflammation généralisée provoquée par une compétition entre la communauté Prevotella et nos cellules épithéliale pour l’enzyme SAM.

Selon la densité, la diversité du microbiome et l’abondance relative des Prevotella, le SARS-Cov-2 va induire une inflammation plus ou moins importante. Chez certains, le seuil de détection des molécules signals, les autoinducteurs, sera vite atteint, et engendrera des orages de cytokines.

2.2 Les protéines non structurantes np10 et np16 du SARS-Cov-2

Dans nos cellules, comme pour les bactéries et pour les virus à ARN comme le SARS-Cov-2, il existe des molécules qui font le lien entre les maçons, qu’on appelle les enzymes, et les architectes que sont les gènes, constitués d’ADN. Ces molécules sont comme des conducteurs de travaux, on les appelle les ARN. Pour effectuer leur tâche, ils sont obligés d’être coiffés. Leur coiffe s’appelle un groupe méthyl.

Afin d’assurer sa traduction et donc sa réplication, le SARS-Cov-2 possède deux protéines de coiffe, nsp1O et nsp14, dont le rôle est justement de coiffée l’ARN virale, en utilisant l’enzyme SAM, ce maçon de notre organisme.

Il n’y a pas eu de si nombreuses mutations entre le SARS-Cov-2 et les autres coronavirus. Mais beaucoup concernent nos protéines nsp10 et nsp14. Et ces mutations peuvent influencer la liaison entre le conducteur de travaux, l’ARN, et le maçon, l’enzyme SAM. Elle semble accélérer le chantier de manière significative. Avec le Sars-Cov-2, le conducteur de travaux est bien plus vite coiffé par ce maçon qu’est l’enzyme SAM. Et effectivement on peut penser que la cinétique du coiffage soit bien plus rapide que celle des autres corona virus : une publication datant du 09 avril 2020 (14) affirme que la réplication du SARS-Cov-2  serait beaucoup plus rapide. Je pense que c’est la cinétique du coiffage de l’ARN virale qui explique cette vitesse accrue de réplication. Et je pense que c’est cette vitesse de réplication qui explique le rôle joué par Prevotella. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.061705v1.full

En effet, cette vitesse de réplication va induire une consommation importante du maçon de notre organisme, l’enzyme SAM. Je pense que la vitesse de réplication induit une carence ponctuelle et localisée en SAM. Cette enzyme, outre son rôle central dans de nombreuses voies métaboliques et dans l’expression des gènes, est aussi un substrat du métabolisme des bactéries. Il est aisé de comprendre que l’infection par le SARS-Cov-2 va nécessiter une consommation accrue de l’enzyme SAM qui  peut rapidement représenter un facteur limitant.  Or l’enzyme SAM va être abondamment recrutée par les cellules épithéliales infectées par le Sars-Cov-2, mais il va aussi être sollicité par les bactéries du microbiome. L’importance de la SAM et les troubles dus à son métabolisme provoqués chez  tous les organismes vivants sont déjà très connus. Il faut alors savoir que tous les dérivés de cette enzyme revêtent un rôle vital pour les bactéries et notamment pour les Prevotella spp.

2.3 Prevotella quorum sensing.

Comme pour les organismes eucaryotes, il va y avoir, chez les bactéries, une autorégulation qui favorisera les différentes utilisations de l’enzyme en SAM selon les besoins cellulaires et l’environnement.  Pour les Prevotella spp et de nombreuses autres bactéries, il existe une voie supplémentaire dans le métabolisme de l’enzyme SAM par rapport aux eucaryotes : la production de molécules de communication, les autoinducteurs.

Selon l’environnement et les besoins en énergie, les bactéries vont soit utiliser l’enzyme SAM pour leurs besoins fonctionnels et métaboliques, soit, lorsque l’environnement est propice, c’est-à-dire lorsque la densité de population est suffisante et/ou une source de stress affectent les bactéries, ces dernières vont coordonner leur action et donc la production d’autoinducteurs. Et la production d’autoinducteur a la potentialité d’activer les gènes de virulence et de résistance des bactéries. Plus la densité de population est importante, plus la concentration en autoinducteur est importante, plus la production va aussi être importante jusqu’à un seuil, le quorum sensing.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1698510/

Représentation schématique de la détection du quorum bactérien. À de faibles densités de population, la production au niveau-basal de molécules d'auto-inducteur entraîne une dilution rapide des signaux d'auto-inducteur dans l'environnement. À des densités de population élevées, une augmentation du nombre de bactéries entraîne une accumulation d'auto-inducteurs au-delà d'une concentration seuil, conduisant à l'activation des protéines régulatrices de la réponse, qui à leur tour déclenchent la cascade de détection du quorum.

C’est là que la spécificité des Prevotella par rapport à d’autres bactéries du microbiome va intervenir : Prevotella est une bactérie anaérobie stricte (elle n’aime pas l’oxygène) et donc pour proliférer sur les muqueuses épithéliales, elle va devoir constituer des biofilms, des sortes de serres microscopiques, qui l’isoleront de l’oxygène des voies respiratoires. C’est la compétition locale entre les Prevotella spp et les cellules épithéliales des voies respiratoires pour l’enzyme SAM qui explique l’expression des gènes de virulence chez Prevotella, dont la prolifération va causer les atteintes graves observées. J’ai une preuve déterminante pour démontrer que c’est le mécanisme qui induit la virulence chez Prevotella : les fumeurs.

On aurait pu s’attendre dans le cadre de cette pandémie à ce que les fumeurs soient au moins autant touchés, voire davantage, que les autres. Pourtant, il n’en est rien. C’est l’enzyme SAM qui explique la relative immunité des fumeurs : des chercheurs ont travaillé sur le lien entre fumée de cigarette et l’enzyme SAM (15). Ils ont établi que la fumée de cigarette provoque l’augmentation de l’enzyme SAM dans les cellules par l’activation d’une autre voie métabolique pour la synthèse de l’enzyme SAM. On peut donc affirmer que la fumée de cigarette inhibe la compétition pour la SAM, ce qui explique la relative immunité des fumeurs.

Cela devient d’autant plus évident si l’on considère l’importance de l’anoxie sur le métabolisme de la SAM au niveau des cellules épithéliales : il a été démontré par de nombreux chercheurs que l’hypoxie, et donc à plus forte raison l’anoxie, provoquait une exocytose, une sortie des molécules, des enzymes SAM au niveau de cellules de l’épithélium pulmonaire (16).

Les effets du stress oxydatif faible, modéré et grave sur les niveaux des métabolites impliqués ont été étudiés dans les cellules épithéliales de poumon. Les résultats indiquent que les cellules épithéliales de poumon libèrent des niveaux élevés de SAM, probablement comme réponse. L’hypoxie augmente donc le taux de SAM secrétée au niveau des muqueuses des cellules épithéliales, même lorsque les cellules sont en carence de cette enzyme qui est un facteur limitant. La communauté Prevotella profite ainsi de l’anoxie créée par le biofilm pour utiliser la SAM provenant des cellules de l’épithélium.

Le stress induit chez Prevotella suite à l’infection virale va provoquer une compétition pour la SAM, qui va se dérouler de manière très localisée, dans les zones sinueuses, exiguës et inflammées où sévissent les Prevotella, dans les sinus, la gorge, les poumons.

Nous noterons que chez les fumeurs, les cellules épithéliales produisent davantage de SAM et c’est pourquoi aucun stress n’est induit chez la communauté Prevotella, même lorsque, comme chez les fumeurs, elle occupe de nombreuses zones de nos voies respiratoires.

2.4 Co-infection plutôt que surinfection.

La principale raison qui fait que ce coronavirus se distingue des autres est la cinétique de sa réplication, qui est bien plus rapide. C’est cette cinétique qui explique la compétition spontanée et localisée qui provoque les foudres de Prevotella. Ce sont les autoinducteurs produits par Prevotella qui vont transmettre le message d’expression des gènes de virulence et de résistance à toutes les bactéries de tout l’organisme. Car les autoinducteurs circulent à travers tout l’organisme et ils sont universels : le message produit par Prevotella peut être perçu et traduit par de nombreuses bactéries pathogènes dans de nombreux tissus. C’est ainsi qu’au niveau de tous les tissus en contact avec un milieu en déséquilibre du microbiome, des toxines bactériennes créant des lésions et inhibant le système immunitaire vont être diffusées par les germes opportunistes. C’est même la présence de ces dysbioses au niveau des cellules de l’épithélium des voies respiratoires qui favorise l’infection des cellules par le SARS-Cov-2.

En effet, même en l’absence d’infection virale, ces bactéries pathogènes produisent des autoinducteurs. Et ces autoinducteurs, lorsqu’ils atteignent un certains taux dans les muqueuses peuvent altérer les cellules épithéliales et favoriser le franchissement des barrières par les pathogènes.

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01807764/document

Le SARS-Cov-2 va ainsi au niveau des zones des voies respiratoires inflammées, et en hypoxie, pénétrer préférentiellement les cellules épithéliales. Il va ainsi rapidement mobiliser une part importante de la SAM pour sa réplication alors même que les conditions d’hypoxie favorisent son exocytose. Je pense que l’exocytose de la SAM est interrompu par l’infection des cellules épithéliales et que cela provoque l’expression des gènes de virulence et de résistance de Prevotella. Je ne crois pas que ce soit le Sars-Cov-2 qui inhibe la réaction immunitaire. Je pense que c’est Prevotella qui est connu pour son puissant impact sur le système immunitaire.

Des études montrent que les autoinducteurs affectent la transduction des signaux et les réponses immunitaires innées des cellules. Prevotella est en outre connue pour provoquer des orages de cytokines ravageurs notamment au niveau des poumons et de l’intestin (18). C’est cet orage de cytokines qui provoque la détresse respiratoire des patients et parfois le décès. Elle provoque aussi des thromboses (19) et des troubles intestinaux.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506432/

Ce modèle expliquerait alors  absolument toutes les spécificités de cette pandémie :

- Les personnes âgées seront les premières concernées : leur microbiome est très peu diversifié et leurs voies respiratoires seront en hypoxie plus importante. Prevotella sera relativement plus abondante que chez un plus jeune.
- Les porteurs sains sont infectés par le virus mais celui-ci n’a pas induit le seuil de détection de quorum de Prevotella et le virus seul n’induit qu’une inflammation limitée.
- Les obèses, les diabétiques et les patients porteurs de maladies inflammatoires souffrent de dysbiose chronique, d’une moindre biodiversité et donc d’une présence accrue de Prevotella dans les voies respiratoires.
- Les faux négatifs ont des cellules qui renferment du virus mais dont la réplication est bloquée notamment par les interactions entre Prevotella et les cellules épithéliales et ainsi le virus ne circule plus.

III/ Perspectives thérapeutiques.

3.1 Perspectives médicamenteuses

J’ai la crainte que ni les antiviraux, ni les vaccins ne fonctionnent face à cette maladie. Cela serait dû à la cinétique de la maladie et à l’inertie intrinsèque de notre immunité adaptative et de l’action potentielle d’antiviraux. Il suffit de peu de temps pour le virus pour induire la cascade immunitaire dont sont responsables les bactéries du microbiome. Les antiviraux seront nécessairement administrés après l’infection donc après l’interférence induite chez les bactéries de notre microbiome. Le problème est le même pour les vaccins : les vaccins font appel à la réaction immunitaire adaptative qui recrute les lymphocytes pour neutraliser et détruire les pathogènes. Là encore, le temps de latence de la réaction immunitaire adaptative n’empêchera pas le virus d’enclencher la cascade immunitaire provoquée par les Prevotella. Il se pourrait bien que tous vos investissement pour un vaccin soit aussi efficace que pour le vaccin contre la grippe dont l’efficience encore questionnable.

Pour le stade initial, il me semble qu’il y a trois axes d’attaques. Le premier me semble le plus délicat car il cible le métabolisme de la méthionine qui est d’une complexité extraordinaire. C’est en cela que cette approche me semble compliquée car selon les profils, l’intervention sur ce métabolisme pourra être bénéfique autant que mortelle. Ceci étant, de nombreuses pistes sérieuses empruntant cette voie ont été proposées avec des résultats plus que satisfaisants (23). Dans la même lignée, le quroum quetching, technique qui consiste à brouiller la communication entre les bactéries, me semble plus que prometteur même si nous en sommes aux prémisses.

Le deuxième axe d’attaque, celui que je préfère pour ce stade initial, serait d’intervenir sur les biofilms. En effet, ce sont les conditions induites par le biofilm qui favorise un taux important de SAM dans les muqueuses et donc une prolifération accrue des Prevotella. Il existe de nombreuses molécules de tout genre pour détruire les biofilms.

Pour le stade stationnaire, je ferai l’hypothèse qu’une association d’antibiotiques spécifiques aux bactéries anaérobies et avec des vertus antiparasitaires seraient efficaces. J’emploie le conditionnel car le problème est que les antibiotiques risquent de provoquer une dysbiose supplémentaire en réponse à une dysbiose d’induction virale. Et cela, sur le long terme, pourrait augmenter le nombre de mort de la pandémie par le biais de maladies inflammatoires chronique. Aussi, je laisserais aux médecins le soin de discuter des antibiotiques les plus efficaces et les moins nocifs, conciliant la mort des bactéries anaérobies sans impacter davantage la diversité du microbiome. Il semble dans tous les cas, qu’une supplémentation de probiotiques et de prébiotiques soit indispensable. Il semble aussi qu’il est grand temps pour nos sociétés de s’intéresser à une des administrations plus efficaces des probiotiques car dans cette pandémie, ce serait la solution idoine si nous parvenions à induire une lutte inter-bactérienne pour lutter contre le rôle joué par les bactéries commensales opportunément pathogènes dans de très nombreuses maladies.

A ce stade, se profile le dérèglement du système immunitaire. Aussi, je pense que des immunomodulateur et autres anti-allergènes légers et sans trop d’effets secondaires pourraient avoir un rôle à jouer. Des plantes comme l’harpagophytum, une plante anti-TNF-alpha, pourrait permettre de prévenir les formes graves. A la différence des immuno-modulateur utilisé dans certaines maladies auto-immunes, leur coût est abordable. Je n’hésiterais pas non plus à prescrire de l’aspirine ou un anticoagulant à base de plantes car je pense que la coagulation du sang début plus tôt qu’on ne le pense.

Au stade final, je pense que l’administration de métrodinazol + spiramycine sous forme d’injection est inévitable. Et cela non pas après avoir intubé les patients comme on le fait actuellement, mais dès leur prise en charge. La communauté Prevotella ainsi que les nombreux germes opportunistes qui accompagnent sa prolifération induit une multi-résistances collectives aux antibiotiques. Prevotella ne fait pas preuve en temps normal d’une résistance exceptionnelle. Mais sa collaboration avec les autres bactéries via les autoinducteurs lui offre une résistance accrue. Evidemment à ce stade, un anticoagulant puissant, l’héparine, devra être administré au plus tôt.

Conclusion : Nous nous sommes probablement précipités et avons été pris d’un vent de panique. Ce Sars-Cov-2 ne provoquerait effectivement qu’une grippette tout au plus. C’est son interaction avec notre microbiome qui le rend mortel. Face à une infection virale, nous avons adopté une démarche virale : PCR, biologie moléculaire, génétique. A en oublier les sciences fondamentales, l’approche purement logique, épidémiologique, environnementale. En cela, de très bonnes questions s’imposent sur notre approche de la médecine, peut-être trop souvent focalisé sur des détails, quand il faudrait traiter le terrain, trop prompt à confondre cause et conséquences, à soigner les symptômes plutôt que de chercher les causes. Le rôle de Prevotella dans cette pandémie soulève de sérieux problèmes : l’alimentation industrielle et les produits frais dénaturalisés, les antibiotiques et leurs usage inadaptés provoquant des dysbioses sur le long terme, le mépris de nos grands pontes pour les plantes, les prébiotiques et les probiotiques, pour l’approche préventive à laquelle ils préfèrent la méthode invasive et/ou médicamenteuse.

Cette étude permet d’ailleurs de se poser des questions sur toutes nos certitudes de notre démarche médicinale. Dans mes recherches, j’ai mis (remis) à jour que l’impact sur notre santé de la communication entre les bactéries, les virus, les champignons microscopiques est considérable. Même le virus de la grippe utilise ses interactions avec notre microbiome pour nous infecter plus efficacement. Les antiviraux et les antibiotiques ne devraient pas être antinomiques, c’est ce que cette crise nous apprend. Notre microbiome est notre première barrière immunitaire. Que ce soit une infection virale ou bactérienne, il sera impliqué dans la maladie.

Nous devons donc apprendre à avoir une approche plus globale qui tient compte de l’hygiène, de l’alimentation, du pouvoir préventif de la phytothérapie et des probiotiques. Cette pandémie a fait tomber la barrière dogmatique entre infection virale et infection bactérienne. L’une et l’autre sont indissociables.