Covid-19 : Quel est le traitement standard ? Inclut-il l’hydroxychloroquine ? MAJ le 4/08/2020

(ndlr : cet article est mis à jour en temps réel avec les ajouts de diverses études scientifiques qui aménent des clarifications importantes, la derniere en date du 3 Aout 2020 est celle de Juliien Andrani et al. dont le professeur Raoult Source 10). (Le 4 Août suite aux commentaires d'un lecteur nous avons clarifiés quelques références bibliographiques). 

Chaque jour de nouveaux travaux de recherche, apportent, sans tapage médiatique, une voie vers une solution possible « Traitement Standard » (ou « Standard of Care » en anglais) pour la Covid-19.  Voila l’état des lieux à ce jour des traitement pour la Covid-19.

« Cela commence par une infection virale pulmonaire, cela finit par une infection généralisée »

En regardant de plus près, on apprend que :

• La compréhension de la maladie, qui est multi-facteurs, multi-étapes et multi-organes, nous éloigne de l’option initiale simpliste de tester un tel produit contre un autre.
• Le plus tôt on intervient, le plus on a de chance d’éviter une propagation rapide du virus sur l’ensemble des organes devant la complexité et les « dégâts » évoluant en « dangerosité exponentielle » avec le temps ; incluant les conséquences sévères sur les asymptomatiques
• Le rôle du médecin traitant actif au jour le jour est clé car le remède est probablement multiproduits et à adapter selon le patient et selon l’état clinique du jour.
• Les postulats et process normatifs des essais cliniques devront être adaptés afin d'apporter la souplesse et la flexibilité nécessaire aux circonstances et pathologies.

Intervenir avant que le virus n’ait pénétré la cellule et/ou soit activé

La première analyse se rapporte à la phase la plus intéressante de la maladie, à savoir avant que le virus n’ait pénétré la cellule et/ou soit activé.  Il est reconnu que le virus entre par la cellule via le récepteur protéique ACE2 et que les antiviraux, telle l’hydroxychloroquine peuvent être de bons « bloqueurs d’accrochage du virus »

Une étude récente montre une deuxième étape, à savoir l’activation du virus par le clivage de la protéine Spike S du virus en S1 et S2. Ce clivage est activé par une des protéases présentes dans l’organe attaqué par le virus.  Et cette protéase est différente selon l’organe attaqué (poumons, reins, cœur). Une étude datant du 1er mai 2020 établit bien que le taux de TMPRSS2 est différent dans les organes (Source 11 : Figure 1 C de l’article dont l'échelle est logarithmique). 

En cas d’attaque du virus sur les reins, il se trouve que l’hydroxychloroquine est active, en plus de son action antivirale, contre la protéase d’activation de la protéine S.

Par contre une des dernières études en date montre que pour les cellules pulmonaires, le virus utilise pour son activation par clivage la protéase TMPRSS2  

Et il apparait que « TMPRSS2 joue contre l’hydroxychloroquine » qui non seulement n’agit pas contre le rôle d’activation mais en plus que TMPRSS2 diminue l’activité antivirale de HCQ sur la cellule ACE2 (Source 6).

Cette baisse d’efficacité de HCQ pourrait expliquer des résultats d’études contradictoires et l’écart avec les tests initiaux in vitro de l’hydroxychloroquine et autres qui ont souvent été faits sur des cellules rénales de macaques sur lesquelles le virus n’utilise pas TMPRSS2 mais une autre protéase présente.

Comme évoqué ci-dessous, il est possible de voir que pour la zone d’utilisation de l’hydroxychloroquine (1uM à 12uM) , pour les cellules pulmonaires l’efficacité de HCQ est fortement réduite pour les personnes ayant un fort taux de TMPRSS2 et modérément réduite pour les personnes ayant un taux réduit de TMPRSS2.

Car l’étude révèle que « tout le monde » n’a pas le même taux de TMPRSS2 ». Il apparait que les personnes atteintes de certaines comorbidités (et âgées) ont un taux plus élevé.

La meilleure prophylaxie est bien de rapidement diminuer TRES TOT la charge virale NASALE (par HCQ + inhibiteur TMPRSS2) comme le démontre une nouvelle étude référencée (Source 7). La diminution de la charge virale nasale très tôt diminue d'autant le Ro de transmission; l'action protège le patient contaminé et la population non contaminée (Source 9).

COVID-19 est « très SELECTIF mais très RAPIDE » sur les plus fragiles immunitairement.

Le taux de croissance du SRAS-CoV-2 est environ le double de celui du SRAS-CoV et du MERS-CoV, et que la période de doublement du SRAS-CoV-2 est de deux à trois jours. La constante d'inhibition de l'infection dans la province du Hubei est de deux ordres de grandeur inférieure à celle des autres régions, ce qui est cohérent avec la situation au Hubei, conclut une étude chinoise de mai 2020 (source 14).

L’étude montre ainsi que l’inhibition de TMPRSS2  non seulement agit contre le clivage de la cellule Spike mais permet également à l’hydroxychloroquine de retrouver son efficacité antivirale complète contre la pénétration du virus pars ACE2. Et plusieurs « inhibiteurs TMPRSS2 » existent dont plusieurs sont de « vieilles molécules » bien connues telle que le chlorhydrate de bromhexine (un antitussif mucolytique).

En combinant l’hydroxychloroquine avec un inhibiteur de TMPRSS2, on obtient potentiellement l’efficacité maximale multi-organes (poumons, reins, cœur) contre l’entrée et l’activation du virus dans les cellules. 

L’hydroxychloroquine et l’inhibiteur de TMPRSS2 sont alors complémentaires. C’est d’ailleurs ce que montre une récente étude randomisée (Source 6 et 7) : réduction significative des admissions en soins intensifs (2 sur 39 vs 11 sur 39, p = 0,006)  et réduction significative des décès (0 vs 5, p = 0,027).

Ainsi en combinant l'effet de l'inhibiteur TMPRSS2 redonnant à l’hydroxychloroquine sa totale efficacité virale précoce, combiné à l'effet de l’azithromycine (voir section 2) il est aujourd'hui possible d'anticiper in vivo sur les cellules pulmonaires les résultats in vitro (Source 8) en particulier avec l'objectif de réduire le plus vite possible la charge virale nasale où TMPRSS2 est très présente (Source 10 cette phrase est ajoutée le 1er Aout suite à la parution de l'étude citée). Sur l'intérêt d'attaquer tôt la charge virale nasale, c'est là qu'il y a le plus d'ACE2, la porte d'entrée, et c'est « là que ça se passe ». Deux articles (source 11 et 12) permettent de comprendre qu'il y a peu de ACE2 dans la muqueuse ambiante (air) et les poumons mais beaucoup dans la muqueuse nasale et dans les reins, cœur etc.  Ce point sera à essayer de creuser quant aux conséquences sur la nature de l’infection pulmonaire.

Il est important de noter, sans juger de leur efficacité, que les « autres solutions » étudiées dans les différents essais cliniques interviennent après que le virus COVID19 ait déjà pénétré les cellules et ait été activé.  Ainsi :

• La combinaison lopinavir/ritonavir a pour but de bloquer la protéase de réplication du virus.
• Le remdesivir, le favipiravir, la ribavirine ont pour objectif de bloquer la synthèse de l’ARN viral
• Certains interférons peuvent agir comme des antiviraux.

Tout en notant que d’après différentes études, la combinaison lopinavir/ritonavir ne semble pas avoir fonctionné et que les interférons sont des cytokines ce qui, pour COVID19 qui se caractérise en phase critique par des « tempêtes de cytokines », pose un problème certain.

Également, le favipiravir semble ne pas avoir fonctionné in vivo et le remdesivir, s’il fonctionne éventuellement sur des cellules pulmonaires, semblerait « devenir dangereux » pour d’autres organes tels les reins.

Une modification important du microbiote avec un déséquilibre bactérien

La seconde étude rapporte qu’en cas d’évolution de la maladie, l’infection généralisée devient multi -organes et « correspond » à une modification importante du microbiote en particulier avec un déséquilibre important de la variété bactérienne. (Source 2 et 3)

Dit autrement (cause ou effets) lors de cette phase d’évolution de la maladie, certaines « bactéries nocives prennent le pouvoir » et profitent de la faiblesse immunitaire du patient.

Si ce déséquilibre est confirmé, il apparaitrait alors que des agents antibactériens, telle que l’azithromycine soient nécessaires, et encore plus s‘ils sont capables d’agir également comme agents « anti-cytokines » d’ailleurs la dernière étude italienne montre un taux de mortalité du groupe hydroxychloroquine + azithromycine de 23% vs 51% pour le groupe témoin (Source 8).

En tout état de cause il apparait alors que la solution prophylactique et thérapeutique a peu de chance de se trouver dans un produit unique mais dans une combinaison de différentes molécules.

Le virus est responsable des problèmes cardiaques, pas l’hydroxychloroquine

Une 3ème étude montre que « l’hydroxychloroquine n’est pas le responsable des problèmes cardiaques » mais le responsable est directement le virus ». (Source 4 et 5). Dit autrement, la réalité est que :

« Cela commence par une infection virale , et se termine par une inflammation-infection généralisée multi-organes»

La démarche scientifique du « pas à pas » laisse de nouvelles options à exploiter

2 études chinoise et japonaise suggèrent que ACE2 n’est pas très présente dans les poumons » mais très présente dans les autres organes tels que les reins, cœur, et surtout la muqueuse nasale et du pharynx (source 12 et source 13).  Si ces hypothèses sont vérifiées plusieurs options sont possibles et donnent des explications a posteriori.

Le virus devant se « répliquer » pour ne pas disparaitre, à l’évidence il peut subsister dans l’air si le niveau ACE2 n’y est pas nul. De plus, la muqueuse nasale s’avère être non seulement le point d’entrée mais surtout le point de réplication favorable pour COVID19. A contrario, les poumons ont un faible niveau d’ACE2 et donc une hypothèse est que l’infection vient des cellules nasales transmises par les voies respiratoires mais qu’après la réplication y est faible.

Cela pourrait être une explication à l’inefficacité des antiviraux en phase sévère et à l’efficacité des corticostéroïdes qui de par leur capacité d’oxygénation « se substituent » aux cellules infectées descendues de la gorge » et à « l’absence de virus » dans les poumons en  phase finale.

ACE2 est très présente dans les reins, le cœur etc.  Là l’explication s’inverse. A la limite quelques cellules infectées pulmonaires finissent par passer dans le sang et ultérieurement retrouve un terrain très favorable à leur réplication dans le cœur, les reins etc.

Cela pourrait être une explication aux séquelles sévères (cardiaques et autres) retrouvées très postérieurement chez des asymptomatiques « pulmonaires »

Cela renforcerait l’hypothèse que la science classique sur COVID19 confirme que le « processus COVID19 » est multi-organes avec des implications différentes et que donc la thérapie est probablement multi-produits et « multi-suivis médicaux ».

L’expérience, la recherche fondamentale et le bon sens se montrent encore une fois au-dessus de la méthode

Il apparait au travers de ces études scientifiques que les équipes qui travaillent hors des radars des médias à la compréhension de la Covid 19, trouvent des solutions. Nous devrons nous interroger sur la responsabilité et le rôle de ceux qui se sont contentés de dire :

« On a le bon produit que l'on va tester ou prouver au travers d’une étude randomisée »

et quelques dizaines pour ne pas dire centaines d’études plus tard,

« aucune n’est arrivée à prouver, qu’un produit seul était miracle pour toutes les situations »

La question est posée : et si la bithérapie (hydroxychloroquine + azithromycine complétée par du sulfate de zinc et un inhibiteur TMRPSS2) utilisée par le professeur Raoult était la bonne ?  Les experts en essais cliniques ont justifié, au nom de la méthodologie, le test de traitement indépendamment les uns des autres pour éviter les effets d’interactions entre eux, oubliant ainsi la réalité complexe de la maladie et la courbe d'apprentissage de toute bonne solution.  Et c'est à ce titre que l'hydroxychloroquine seule et non la bithérapie proposée par le Pr. Raoult a été incluse dans l’essai Discovery sans que l’on n’ait à ce jour les résultats, promis depuis mai, puis juin.

La médecine empirique observationnelle en temps de crise ne pourra qu’en sortir renforcée.  Sans remettre en cause la valeur des essais cliniques, certains ne manqueront pas de soulever que dans tout process, ce n’est pas tant la méthode, mais les postulats de départ qui sont souvent défaillants.  Dans le cas présent, le postulat de départ qui est de ne pas tester des molécules concomitamment en l’occurrence l’hydroxychloroquine + l’azithromycine se révèle erroné et demandera aux experts de se pencher sur les règles de ces études. Pendant ce temps les médecins de terrain soignent. A chacun son métier.

Pour conclure, en premier lieu, la compréhension de la maladie « nous éloigne de l’option initiale trop simpliste ; testons tel produit contre tel produit » car la maladie est multi-facteurs, multi-étapes et multi-organes.

Pour suivre la complexité et « dégâts » évoluant en « dangerosité exponentielle » avec le temps ; incluant les conséquences sévères sur les asymptomatiques ; il apparait que plus on intervient tôt avant l’entrée et activation du virus (cellules nasales et de la gorge), plus il y a de chance d’éviter une propagation rapide du virus vers l’ensemble des organes.

Le traitement efficace étant probablement multiproduit (incluant corticostéroïdes et potentiellement bromhexine) et à adapter selon le patient et selon l’état clinique du jour, le rôle d’un médecin traitant actif au jour le jour est un facteur clé.

Et pour finir, les postulats et process normatifs des essais cliniques devront être adaptés afin d'apporter la souplesse et la flexibilité nécessaire aux circonstances et pathologies.

En temps de guerre, le général a besoin de toutes ses armées (terre, air, mer) qui lui amènent la flexibilité, la souplesse et la force nécessaire pour régler un conflit en limitant les pertes humaines. Face à la maladie, le médecin a besoin de toutes ses armes et prend ses responsabilités à la différence des laboratoires qui viennent d'annoncer qu'ils ne seront pas tenus responsables des effets secondaires d'un éventuel vaccin (d'après un des directeurs du labo AstraZeneca).

Rabelais écrivait il y a 500 ans que "Science sans conscience n'est que ruine de l'âme".  Devrions-nous ajouter que : 

"Science sans essai clinique n'est pas ruine de la santé"?

Lire aussi : 

Covid-19 : la médecine biasée par les statistiques

Source :

1. COVID-19 : physiopathologie d’une maladie à plusieurs visages
2. Contribution potentielle des microbes bénéfiques pour faire face à la pandémie de COVID-19
3. Dynamique temporelle des microbiomes respiratoires et intestinaux humains au cours du COVID-19 chez les adultes
4. Résultats de l'imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire chez des patients récemment guéris de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)
5. Association de l'infection cardiaque avec le SRAS-CoV-2 dans les cas confirmés d'autopsie COVID-19
6. Hydroxychloroquine-mediated inhibition of SARS-CoV-2 entry is attenuated by TMPRSS2 
7. Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial
8. Efficacité de l'hydroxychloroquine pour la COVID-19: une situation clarifiée?
9. How does SARS-CoV-2 cause COVID-19?
10. Des tests in vitro de l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine sur le SRAS-CoV-2 montrent un effet synergique
11. https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/early/2020/05/01/2159-8290.CD-20-0451.full.pdf
12. https://www.nature.com/articles/s41368-020-0074-x
13. https://www.jrheum.org/content/jrheum/early/2020/06/25/jrheum.200547.full.pdf
14. Analyse de la dynamique de propagation du coronavirus SARS-CoV-2, SARS-CoV et MERS-CoV

15. Un nouveau modèle d'infection par le SRAS-CoV-2 basé sur l'activité (hydroxy) chloroquine

    
     

Remerciements aux chercheurs et auteurs des articles cités dans les liens de cet article.