Prevotella Copri joue un rôle dans le Covid-19 : mais dans quelles mesures ?

Précision du directeur de la publication :

Le contenu d'actualité et l’approche de la science collaborative nous incitent à couvrir ce sujet. En confinement, les personnes ont eu du temps pour approfondir leurs recherches et se plonger dans la littérature scientifique.  Ils ne remettent nullement en cause l'état de la science, mais se permettent de sortir des sentiers battus pour émettre des hypothèses et chercher à les valider.  Nous sommes encore une fois dans la thèse initiale d'internet qui mettait en avance la recherche collaborative et la contribution à la résolution d’un problème médical.  Les travaux de ces personnes sont publiés pour montrer leur désir de contribution.  La matière grise existe et il est intéressant d'en faire usage.  Ce document est à vocation informative et ne se veut pas une recherche scientifique aboutie, mais représente le travail de recherche de son rédacteur.  Nous précisons au lecteur averti que c'est à but de recherche collaborative afin de contribuer à la recherche.

La plus belle de toutes les sciences, celle du nombre. Eschyle

Dans le précèdent article, nous avons constaté que la nature du microbiote avait une influence directe sur la manifestation de phénomènes inflammatoires [1]. En l’occurrence, la transplantation du microbiote d’une souris mutante de laboratoire vers une souris sauvage saine entraine bien des phénomènes inflammatoires, notamment sur les cellules épithéliales de l’intestin où sont présentes en grand nombre les molécules de l’enzyme ACE2, porte d’entrée du SARS-COV2.

Pour de nombreuses raisons observationnelles dont la synthèse a été faite précédemment [2], l’hypothèse que Prevotella copri pourrait jouer un rôle important a été soulevée.

Plus particulièrement, les sous-espèces de Prevotella copri présentant un appauvrissement dans leur diversité génétique (sous-espèces caractéristiques des pays développés occidentalisés) pourraient jouer un rôle majeur dans l’infectivité Covid-19. En effet, dans une publication récente de novembre 2019 [3], les chercheurs ont mis en évidence que la distribution des sous-espèces de Prevotella copri était significativement corrélée avec le mode de vie des pays modernes occidentalisés, ceux qui sont justement les plus touchés par le Coivd-19. Ils montrent aussi que Prevotella copri est fréquemment corrélés à certaines pathogénies.

La question demeure donc de pouvoir aprécier l’étendue du rôle que pourrait jouer Prevotella copri dans le Covid et de comprendre les mécanismes cellulaires en jeu. Nous essayerons donc d’avancer quelques arguments en se basant sur la littérature scientifique existante.  Nous verrons tout d’abord le rôle que peut jouer le microbiote dans une infection virale, ensuite que les acides aminés jouent un rôle important dans l’expression de ce microbiote.  Nous montrerons par la suite comment certains acides aminés peuvent directement aggraver les manifestations du Covid-19.

Enfin que Prevotella copri, en étant un facteur de biosynthèse certains acides aminés, joue un rôle certain et probablement non négligeable chez certaines personnes atteintes du Covid.

L’influence du microbiote sur l’infectivité d’un virus peut être grande

La nature du microbiote pourrait jouer une influence directe sur la manifestation de phénomènes inflammatoires. Toutefois, nous n’avons pas encore apprécié la portée que peut jouer le virus SARS-COV2 dans ce tableau global. Pour ce faire, il convient d’apprécier plus globalement la portée de l’infectivité d’un virus en fonction du microbiote.

Dans une étude américaine de 2017 [4], les chercheurs ont voulu observer l’influence du microbiote intestinal dans la réponse immunitaire contre un virus grippal. Ainsi, des souris sauvages (avec un microbiote naturel) et des souris mutantes (avec un microbiote sans germe) de laboratoire ont été exposées au virus Influenza A (virus de la grippe). 83 % des souris mutantes (non sauvages) sont mortes dans les 13 jours suivant l’infection, mais seulement 8 % des souris sauvages. De plus, les lésions histopathologiques, notamment des tissus bronchiques et pulmonaires, étaient atténuées chez les souris sauvages. La quantification dans le poumon des cytokines et chémokines (réponses du système immunitaire) exprimées quatre jours après l’infection a révélé une très forte expression de chémokines et cytokines pro-inflammatoires chez les souris mutantes (évoquant un « orage » cytokinique), contrairement aux sauvages chez lesquelles les cytokines anti-inflammatoires prédominaient [5].

En fonction du microbiote, nous constatons donc que le rapport de mortalité est de 1 à 10. Cela n’a rien de négligeable. On constate par ailleurs un tableau de symptômes qui rappelle le Covid-19.

Bien entendu les souris ne sont pas des hommes, mais cela donne à réfléchir sur le caractère très discriminant du microbiote dans le cadre d’une infection virale.

Cherchons à voir désormais certains facteurs discriminants de l’expression du microbiote.

La qualité des acides aminés est un facteur discriminant de l’expression du microbiote

Dans une publication de 2012 publiée dans Nature [6] concernant une expérience sur le microbiote des souris, afin d’étudier l’effet des acides aminés sur les phénomènes inflammatoires, les chercheurs apportent aux souris un acide aminé essentiel (pas ou peu synthétisé par l’homme) appelé Tryptophane.

Ils montrent plusieurs choses : La première est que la transplantation simple du microbiote de souris mutantes malades vers des souris sauvages suffisait pour provoquer des phénomènes inflammatoires au niveau de l’intestin.  Toutefois, ils démontrent que l’apport en Tryptophane permettait de réduire le caractère inflammatoire sur des souris sauvages sur lesquelles on a transplanté un microbiote pathogène. Autrement dit le facteur inflammatoire discriminant dans cette expérience est en seconde analyse l’apport en tryptophane. C’est donc le rôle discriminant de la biosynthèse des acides aminés par le microbiote qui est mis en évidence ici. 

L’apport en acides aminés est donc lié dans cette expérience aux manifestations inflammatoires de l’intestin. Les mécanismes cellulaires qui peuvent aggraver les formes de Covid-19

Nous avons également vu que l’enzyme ACE2, porte d’entrée du SARS-COV2, jouait un rôle prépondérant dans le Covid-19 [1]. En effet, les enzymes ACE2 sont présentes sur les épithéliums (tissus cellulaires que l’on retrouve dans certaines parties du corps) qui présentent des inflammations dans le cadre du Covid-19. Par ailleurs, les tableaux de symptômes de Covid-19 les plus graves présentent des phénomènes de vasoconstriction.

Comment expliquer cela ?

Le rôle de l’ACE2 est de catalyser la conversion de protéines appelés angiotensine. Cette catalyse implique des acides aminés. Elle est donc au cœur la régulation du système rénine-angiotensine.

Plus précisément, l'ACE2 convertit l'angiotensine I 1-10 (décapeptide) en angiotensine 1-9 (nonapeptide) et l'angiotensine II 1-8 (octapeptide induisant une vasoconstriction) en angiotensine 1-7 (heptapeptide ayant des propriétés vasodilatatrices).

Si les tableaux de Covid-19 présentent des phénomènes de vasoconstriction, c’est donc que la transformation de l'angiotensine II 1-8 (octapeptide induisant une vasoconstriction) est probablement perturbée dans la cadre du Covid-19.

Autrement dit, le SARS-COV2 perturbe très probablement l’activité enzymatique de l’ACE2 en ralentissant ou en supprimant l’effet catalytique.

Regardons le fonctionnement schématique de cette enzyme :

Nous observons ici que si le virus SARS-COV2 ralentit ou empêche la catalyse de ACE2, cela implique deux choses :

(2) : L’angiotensine I (1-10) (celle qui possèdent 10 acides aminés représentés par les boules de couleurs) n’est plus que partiellement dégradée normalement par l’ACE1 uniquement car l’ACE2 ne fonctionne plus correctement.

(4) : L’angiotensine II (1-8) (celle qui possèdent 8 acides aminés représentés par les boules de couleurs), qui a des propriétés vasoconstrictrices n’est plus dégradée normalement par ACE2 pour produire l’angiotensine (1-7)

La production de l’angiotensine (1-7) qui passe nécessairement par ACE2 est contrainte par le SARS-COV2. En revanche la production de l'angiotensine II (1-8) (octapeptide induisant une vasoconstriction) se poursuit normalement.

Si bien que tous les facteurs corrélés positivement à la production de ce peptide peuvent mécaniquement augmenter le phénomène de vasoconstriction observé.

Les acides aminés de type BCAA sont corrélés à certains facteurs de comorbidités du Covid-19

Dans une étude publiée en 2018 dans la revue scientifique Nature [7], les chercheurs montrent que des niveaux élevés d’acides aminés à chaîne latérale ramifiée (dont l’acronyme usuel est BCAA) inhibe le bon métabolisme du glucose et lient donc ces niveaux élevés avec des cardiomyocytes (troubles cardiaques).

De façon similaire, la défaillance du catabolisme de ces acides aminées BCAA qui conduisent à leur accumulation sont très fortement corrélés à des cancers du foie [8] ou à des phénomènes de résistance à l’insuline [9] chez les diabétiques dont on sait qu’ils ont un terrain inflammatoire.

De façon plus spécifique, on a montré chez les rats que l’un de ces acides aminés de type BCAA, en l’occurrence la leucine (Leu), était positivement corrélée à la production d’angiotensine II [10].

Il est donc possible que l’apport en acides aminés BCAA soit positivement corrélée à la production d’angiotensine II et soit un facteur cumulatif de dérégulation du système rénine-angiotensine dans le cadre du Covid-19

Prevotella Copri favorise la biosynthèse des acides aminées de type BCAA dont l’accumulation est notoirement pathogène

A ce stade, il est important de rappeler que les acides aminés BCAA sont « acides aminés essentiels », c’est-à-dire des acides aminés qui ne sont pas métabolisés en quantité suffisante par le corps humain.

Toutefois une publication danoise de 2016 publiée dans la revue Nature [11] a montré que la bactérie Prevotella copri synthétisait elle-même des acides aminés BCAA. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié les microbiotes ainsi que les métabolites en présence chez 277 danois non diabétiques en les comparant à ceux de 75 danois atteints de diabète de type 2.

L’étude révèle que les diabétiques possèdent un sérum métabolique riche en acides aminées de type BCAA et qu’il existe une corrélation nette avec leur microbiote.

Le microbiote des patients atteints de diabète présente en effet une surreprésentation concernant deux bactéries : Prevotella copri et Bacteroides vulgatus.  Ces deux bactéries sont clairement identifiées comme des facteurs étant corrélés à la biosynthèse des acides aminés BCAA et à la résistance à l’insuline.

Par ailleurs, afin de déterminer le rôle de ces deux ces bactéries, les chercheurs ont fait une expérience sur des souris qui a montré que Prevotella Copri était bien le facteur qui impliquait la résistance à l’insuline. 

Autrement dit, l’abondance d’acides aminés BCAA est corrélée à la présence de Prevotella copri qui synthétiserait ces acides aminés.

Les protéines du SARS-COV 2 contiennent une forte concentration de BCCA

Enfin, il apparait que les protéines du SARS-Cov2 contiennent une grande quantité d’isoleucine et de valine [12] (qui sont des BCAA), le virus étant par ailleurs composé de 57.4% d’acides aminés essentiels.

La capacité de réplication du virus pourrait probablement être impacté par la disponibilité de ces acides aminés dans l’organisme. Des études l’ont montré, notamment sur le HIV [13], la concentration en lysine favorisant sa réplication.

Or Prevotella copri biosynthétise fortement ces deux acides aminés composant le SARS-Cov2.

Il semblerait logique que Prevotella copri puisse ainsi amplifier significativement la capacité de duplication du virus et de ce fait sa viralité.

Prevotella Copri, une piste solide et concrète

Prevotella copri est un marqueur des entérotypes et du microbiote, ce dernier jouant un rôle important dans l’infectivité des virus.

Prevotella copri est aussi un facteur discriminant des niveaux de BCAA. Or il a été montré que la composition du microbiote en acides aminés peut déterminer l’expression des phénomènes inflammatoires. Il a aussi été montré que les niveaux de BCAA étaient un facteur corrélé à certaines comorbidités tandis que ces acides aminés sont aussi impliqués dans la dérégulation du système rénine-angiotensine.

Pour toutes ces raisons cumulatives, il nous semble envisageable que Prevotella copri joue dans l’aggravation des symptômes du Covid-19.  Par analogie avec le modèle de souris évoqué, il n’est pas impossible que ce facteur soit réellement déterminant pour certains individus.

Par ailleurs, Prevotella copri peut fournir en abondance relative au virus les acides aminés nécessaire à sa réplication, ce qui aurait de fait une influence sur sa viralité. C’est donc une piste solide dont l’influence globale devrait être vérifiée.

Il est d’ailleurs envisageable d’étudier assez rapidement la corrélation entre l’absence relative de diversité génétique des sous-classes de Prevotella copri dans le microbiote et la gravité des symptômes observés dans le Covid-19.

Il pourrait aussi être intéressant d’étudier plus généralement la prévalence des autres espèces favorisant l’accumulation de BCAA, en corrélation avec l’apparition de symptômes cardiovasculaires.

Nous espérons que c’est l’une des pistes de recherches de l’essai clinique CoviBiome lancé à l’initiative de Harry Sokol gastro-entérologue à l’hôpital Saint-Antoine à Paris et l’AP-HP.

[1] http://www.francesoir.fr/societe-science-tech/covid-19-le-microbiote-et-prevotella-derriere-la-correlation-observable-un-lien
[2] https://medium.com/@igaalhanouna/une-s%C3%A9quence-g%C3%A9n%C3%A9tique-de-prevotella-pourrait-%C3%AAtre-un-facteur-d%C3%A9terminant-de-la-s%C3%A9v%C3%A9rit%C3%A9-des-807a7c36a05e
[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312819304275
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887100/
[5] https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2018/07/medsci180188s/medsci180188s.html#R6
[6] https://www.nature.com/articles/nature11228
[7] https://www.nature.com/articles/s41467-018-05362-7
[8] https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(18)30757-5.pdf?fbclid=IwAR2UaRKhfIf0s6a43mX9k9-5ors2Mrygnjt7_WnHtLqvmflL2gGn7wzdNRM
[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM196910092811503
[10] https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(96)90139-0/pdf
[11] https://www.researchgate.net/publication/305273755_Human_gut_microbes_impact_host_serum_metabolome_and_insulin_sensitivity
[12] https://europepmc.org/article/ppr/ppr118662
[13] https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2040206614566582