Quand "Le Monde" déco...de

TRIBUNE - Dr Maudrux : "J’avais commencé à le faire, il l’a fait, je n’aurais pas fait mieux, je vous le livre." 
Article d'Enzo Lolo, initialement paru sur son blog Médiapart, puis repris par le Dr Gérard Maudrux sur son blog.

Un article des “Décodeurs” s’attaque à l’ivermectine. En travestissant les arguments de ceux qui jugent le traitement efficace, en usant d’arguments scientifiquement contestés et en cherchant à politiser la molécule. On leur répond. Les « Décodeurs » du Monde ont publié le 13 avril un article prétendant éclairer le débat sur l’ivermectine, en posant une question fondamentale : « S’agit-il d’un traitement éprouvé face à l’épidémie due au SARS-CoV-2 ou d’un faux espoir ? » Une telle question, dont peut dépendre la vie de milliers de malades en France et de millions dans le monde, méritait un traitement rigoureux de la part des « Décodeurs ». Hélas, la quantité d’éléments scientifiques que les « Décodeurs » n’ont pas vus, ou en tout cas pas mentionnés, est considérable, et l’article ne parvient qu’à générer de la confusion, ce que nous allons détailler ici.

Y a-t-il des arguments scientifiques en faveur de l'ivermectine ?

Un paragraphe de l’article du Monde, en particulier, est sidérant, titré :

« Sur quoi s’appuient-ils pour défendre l’ivermectine ? ».

Il réalise l’exploit de citer des arguments sur lesquels personne ne s’appuie, et de faire silence sur la quasi-totalité des arguments utilisés par les « défenseurs » de l’ivermectine. Ce paragraphe cite en tout et pour tout 4 sources scientifiques, qui sont donc présentées comme « les justifications » avancées pour soutenir l’utilisation de l’ivermectine contre le Covid-19 :

1) L’étude australienne in vitro menée par Caly et al. et publiée en Juin 2020 dans Antiviral Research.

Aujourd’hui, aucune voix n’évoque cette étude comme justification des traitements à l’ivermectine. Certes, cette étude a eu un rôle important en ouvrant une voie, et en conduisant des chercheurs du monde entier à mener des études cliniques pour évaluer l’efficacité de l’ivermectine sur des patients. Mais ce n’est pas sur une étude in vitro, menée dans des boîtes de Petri ou des tubes à essais que l’on songe à s’appuyer pour affirmer l’efficacité d’un traitement.

2) L’article de Bernigaud et al., publiée en décembre 2020 dans les Annales de Dermatologie et de Vénérologie.

Il est vrai que cet article est parfois évoqué par les défenseurs de l’ivermectine, en raison de son caractère spectaculaire (zéro cas de Covid sévère et zéro décès dans un EHPAD touché par le Covid-19 en mars 2020), mais les « défenseurs » de l’ivermectine sont conscients que cette article a des limites : il ne s’agit pas d’un essai mené sur l’ivermectine, mais d’un cas de sérendipité — le titre de l’article le précise d’emblée —, où l’ivermectine semble avoir eu des effets inattendus sur la Covid-19 alors qu’il était administré contre la gale. Charlotte Bernigaud et ses collègues n’avaient pas prévu de mener une étude, et n’ont donc pas mis en place un protocole dédié. En particulier, aucun groupe contrôle n’est constitué, que ce soit de façon prospective ou rétrospective. Cette étude était susceptible de justifier des recherches, comme celle de Caly et al. et elle peut constituer un indice, mais elle n’est pas utilisée comme « preuve » de l’efficacité de l’ivermectine.

3) Une étude menée par Dias de Malho et al. sur des hamsters.

Si cette étude peut éclairer sur certains mécanismes d’action de l’ivermectine, personne ne songe à l’évoquer comme preuve de son efficacité pour le traitement de patients humains.

4) L’étude de Rajter et al., mise en ligne en octobre 2020 et publiée dans Chest.

C’est la seule des 4 études citées par les « Décodeurs » qui correspond effectivement au type d’études sur lesquelles s’appuient les « défenseurs » de l’ivermectine. Mais le Monde ne cite que celle-là (« On peut également citer uneétudemenée aux Etats-Unis (…) ») en oubliant qu’il y a eu 49 autres essais menés sur des humains, dont les résultats sont disponibles en ligne, et sur lesquels s’appuient les “défenseurs” de l’ivermectine. Pire encore, les « Décodeurs » semblent clore le débat : « (…) [l’étude] montre que le traitement avec ivermectine est associé à une mortalité plus faible, mais souligne que des “essais randomisés sont nécessaires pour confirmer ces résultats“. » Ce bout de phrase mériterait un article de réfutation à lui-seul ! 
D’abord, il est d’usage de conclure un article scientifique en concédant que d’autres travaux doivent venir corroborer ce que l’on pense avoir trouvé, et ce type de formule n’est pas à prendre au pied de la lettre, et encore moins à interpréter comme « souligné », ainsi que le croient les « Décodeurs ». Mais surtout, entre la mise en ligne de cette conclusion par Rajter et ses collègues le 13 octobre 2020, et la publication le 13 avril 2021 de l’article des « Décodeurs », il s’est écoulé 6 mois, pendant lesquels 22 résultats d’essais contrôlés randomisés ont été rendus publics ! Les Décodeurs s’en sont-ils aperçus ? 

Et c'est tout ?

Manifestement, les « Décodeurs » n’ont interrogé aucun des « défenseurs » de l’ivermectine avant de publier une version imaginaire et de leurs arguments. En effet, aucun de leurs arguments sérieux n’est mentionné :

– ni les 49 essais cliniques (dont 26 essais contrôlés randomisés) menés sur l’ivermectine outre celui de Rajter et al. On trouvera ici un répertoire a priori exhaustif des études disponibles en ligne.

– ni les méta-analyses menées à partir de ces 50 essais, selon différentes méthodologies, s’accordant toutes à montrer une baisse de la mortalitéchez les patients traités à l’ivermectine, baisse comprise entre 68 et 83 %. Parmi les méta-anlyses utilisées comme arguments en faveur de traitements incluant l’ivermectine, on trouve celles de :
Kory et al. (peer reviewed deux fois, d’abord par Frontiers of Pharmacology, qui a toutefois refusé de la publier, puis par l’International Journal of Therapeutics)
Hill et al. (preprint)
Lawrie et al. (preprint)
Bryant et al. (preprint, étude menée selon la méthodologie stricte « Cochrane »)
Nardelli et al. (peer reviewed, publiée dans Signa Vitae)

– ni les revues systématiques, dans lesquelles des chercheurs expertisent les études déjà disponibles :
Cobos-Campos et al. (preprint)
Kalfas et al. (preprint)
McCullough et al. (peer reviewed, publiée dans Reviews of Cardiovascular Medicine)
Guillausseau publiée dans Horizons&Thérapies
Yagisawa et al. (peer reviewed, publiée dans le Japanese Journal of Antibiotics)

– ni les études épidémiologiques menées sur les pays ou régions qui ont favorisé l’utilisation d’ivermectine :
Etude de Hellwig et Maia comparant l’impact du Covid-19 dans les pays d’Afrique selon l’existence ou non d’une politique d’utilisation massive d’ivermectine en prévention de maladies parasitaires ;
Etude de Tanioka et al., assez proche de la précédente, comparant les pays d’Afrique organisant la prévention de l’onchorcercose par un traitement à l’ivermectine et ceux qui le font pas ;
Etude de Juan Chamie sur les cas du Pérou, du Chiapas au Mexique, de l’Uttar Pradesh en Inde, de plusieurs régions d’Argentine, de l’Alto Parana au Paraguay, et de plusieurs villes au Brésil ayant adopté l’ivermectine face au Covid-19 ;
Etude d’Emmerich comparant deux états brésiliens, le Pará et l’Amazonas, publiée dans l’Int. Journal of Environmental Researh and Public Health, et résumée ici.

– ni l’évaluation de la balance bénéfice/risque, tenant compte du fait que l’ivermectine est un médicament extrêmement sûr, sans effets secondaires graves, même en cas de surdosage. Avec une dose d’humour, le Dr Maudrux — que les « Décodeurs » mentionnent, mais dont ils n’ont apparemment pas lu le blog, et qu’ils n’ont manifestement pas interviewé — proposait le 1^er avril dernier que l’on remplace le fameux « Restez chez vous avec du doliprane » par un « Restez chez vous avec de l’ivermectine », puisque, même si ça ne sert a rien, l’ivermectine est du moins plus inoffensif que le paracetamol. Plaisanterie à part, avec un risque pratiquement nul et des dizaines d’études cliniques et d’observations en population réelle accumulant les indices d’une efficacité importante, les « défenseurs » de l’ivermectine soulignent que la balance bénéfice/risque est manifestement favorable.

– ni la Loi : en France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) ne doit pas attendre la “preuve” d’efficacité d’un médicament pour délivrer une Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU). En effet, selon l’article R5121-76-6 du code la Santé Publique, créé par le décret n°2012-742 du 9 mai 2012, une présomption d’efficacité suffit : “(…) l’agence procède à l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité présumées de la spécialité dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées. Si cette évaluation permet de présumer que le rapport entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus est favorable, elle élabore un projet de recommandation temporaire d’utilisation.” Comme on vient de le voir, cette présomption de balance bénéfice/risque favorable est, selon les “défenseurs” de l’ivermectine, largement établie. Bien mieux établie, affirment-ils, que pour une série de médicaments (Remdesivir, Bamlanivimab…) qui ont récemment reçu une Autorisation Temporaire d’Utilisation. Or, une ATU doit pourtant s’appuyer, selon l’article R5121-68, sur une “forte présomption”, avec des conditions plus strictes, dans la mesure où l’ATU concerne des médicament qui n’ont pas encore reçu d’Autorisation de Mise sur le Marché dans le cadre d’autres maladies, et qui sont donc moins bien connus.)

Des considérations éloignées de la science.

L’article du Monde n’utilise pas que des arguments scientifiques pour évaluer l’efficacité de l’ivermectine : dans le paragraphe intitulé « qui sont ses défenseurs ? » les « Décodeurs » prennent le parti de citer en premier lieu trois personnalités d’extrême droite. En quoi une telle politisation de la molécule peut-elle éclairer sur l’efficacité du traitement ? Ce n’est que dans un second temps que l’article mentionne que des scientifiques et praticiens « soutiennent aussi » l’ivermectine, de mêmeque le prix Nobel de médecine 2015 Satoshi Omura. A lire les « Décodeurs », on pourrait croire que ces scientifiques ont attendu que l’extrême-droite française leur dise quoi en penser… C’est d’ailleurs sur un autre amalgame bien peu scientifiquement fondé que s’ouvre l’article : l’ivermectine a des points communs avec l’hydroxychloroquine et serait devenu « la nouvelle obsession de ceux qui défendaient autrefois le protocole du Pr Didier Raoult ». Est-ce une façon rigoureuse d’éclairer la question de l’efficacité de la molécule ?

Un essai non-transformé.

Les « Décodeurs » frôlent le travail sérieux lorsqu’ils indiquent que plusieurs pays ont utilisé l’ivermectine contre le Covid-19. Mais ils passent chaque fois à côté d’informations importantes, ne se demandant même pas quel effet cela pouvait avoir eu sur la santé des habitants…

– Ils citent la Slovaquie, qui a officiellement validé l’ivermectine en janvier, en donnant comme référence un article du 28 janvier 2021 de TrialSiteNews, mais ils ne creusent pas, et ne relaient pas cet autre articlede TrialSiteNews qui, le 11 avril 2021, fait le point sur ce qui se passe en Slovaquie depuis l’autorisation officielle de l’ivermectine : pénuries jusqu’en mars, hausse des prix du médicament imposées par les fournisseurs autrichiens, efficacité rapportée par les médecins, campagne de dénigrement du traitement dans une partie des médias, et baisse récente du nombre de cas détectés… Ils citent la République tchèque, la Bolivie le Guatemala et le Honduras, mais sans autre détail. Ils citent « certains états du Mexique », en donnant comme source un article qui ne parle aucunement des états du Mexique mais de l’IMSS (la Sécurité Sociale des salariés mexicains du secteur privé), qui a effectivement commencé en décembre 2020 à distribuer des kits de traitement comprenant de l’ivermectine à tous les patients testés positifs dans les centres qu’elle gère dans le pays. (On a abordé le cas du Mexique ici et ici.) Ils mentionnent la Bolivie, où 350.000 doses d’ivermectine avaient été distribuées, et le Pérou, pour dire que le pays a récemment retiré l’ivermectine de la liste des traitements recommandés. Pourquoi ? Avec quels effets ? Les lecteurs du Monde ne le sauront pas.

Quels arguments contre l'ivermectine ?

Enfin, les « Décodeurs » donnent la parole aux « experts » pour dénigrer l’ivermectine, mais sans innover : les arguments n’ont pas évolué depuis des mois, malgré la sortie de nouvelles études et la production de méta-analyses. Les arguments apportés sont :

– l’article de Prescrire du 11 février.
– le « Canal Détox » publié par l’Inserm le 26 janvier
– l’interview de D. Costagliola (de l’Inserm) dans the Conversation le 10 mars
– Un communiqué de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique (SFPT) 
– les critiques de M. Molimard (de la SFPT), semblable à celles qu’il livrait à 20 Minutes le 20 décembre 2020
– l’article de Lopez-Medina et al. publié dans JAMA

Les « Décodeurs » ne mentionnent aucune des réfutations détaillées que, par exemple, le Dr Maudrux oppose point par point aux arguments de Prescrire, de l’Inserm et de D. Costagliola, et qu’on trouvera ici et là. On notera que certaines des critiques de D. Costagliola ou M. Molimardreprises par le Monde sortent de la logique ou de la démarche scientifique :

– « D. Costaglila a déploré le peu d’essais publiés. » 
A l’heure où le Monde mettait cet article en ligne, 50 essais étaient publiés. La remarque de D. Costagliola méritait-elle d’être reprise ? 

– « Les études citées par les défenseurs de l’ivermectine sont, pour une grande majorité, des preprints, des prépublications qui doivent être soumises à une expertise scientifique. »
Le fait qu’une « majorité » des études n’aient pas encore été validées a-t-il la moindre influence sur celles qui ont déjà été validées par les pairs (peer-reviewed) ? Etonnamment, D. Costagliola ne mentionne aucune de ces dernières ; étonnamment, le Monde ne s’est pas rendu compte qu’au 13 avril, déjà 27 des essais menés sur l’ivermectine avaient été peer-reviewed (1) Certes ces études ne sont pas toutes de bonne qualité et certaines ont des biais importants. Mais ce n’est pas le cas de toutes, et les chercheurs qui ont procédé à des méta-analyses, et dont une partie du travail consiste à évaluer l’impact des biais, ont pu conclure à l’efficacité de l’ivermectine.

– « Les doses d’ivermectine employées dans certains essais sont parfois beaucoup plus élevéesque celles autorisées chez l’homme. » 
Plusieurs choses sont sous-entendues dans cette critique : les essais dans lesquels les doses d’ivermectine sont « normales » seraient sans intérêt ? Ce n’est pas le cas : quelles que soient les doses utilisées, l’ivermectine a indiqué un effet bénéfique. Dépasser la dose actuellement autorisé chez l’homme serait dangereux ? Ce n’est pas le cas, comme l’a établi une étude de Guzzo et al. publiée en 2013.

Pour finir, l’étude de Lopez-Molina et al. publiée dans JAMA est l’argument scientifique le plus utilisé contre l’ivermectine : c’est sur cette étude que se sont appuyées l’OMS, l’EMA et l’ANSM pour publier des recommandations de ne pas utiliser l’ivermectine. Cette étude fait pourtant l’objet de critiques scientifiques de fond, et de remises en causes à la fois sur sa méthode, sur ses erreurs, sur ses biais, et sur la discordance entre ses conclusions et ses résultats. Sur la page de l’étude, la lecture des commentaires (sous le bouton « Comment ») est édifiante, et une lettre ouverte adressée au JAMA par 100 médecins étatsuniens, titrée « L’étude du JAMA sur l’ivermectine est irrémédiablement faussée », condense en une page de sévères critiques scientifiques et éthiques. L’une de leurs critiques consiste à rappeler que ce n’est pas parce que les résultats de l’étude sont statistiquement non significatifs que cela implique l’inefficacité du traitement, comme les auteurs l’écrivent dans leur conclusion. Un récent billet visait précisément à éclairer ce raisonnement.

Conclusions

La dernière partie de l’article des « Décodeurs » se contente de rappeler que les autorités sanitaires (OMS, Agence Européenne des Médicaments et ANSM) se sont positionnées contre l’utilisation de l’ivermectine. C’est factuellement exact, mais on aurait pu attendre de la part du Monde un travail journalistique plus incisif, visant par exemple à comparer les arguments scientifiques retenus pour autoriser le Remdesivir, les anticorps monoclonaux (Bamlanivimab) ou les vaccins, aux arguments scientifiques existant en faveur de l’ivemrectine. En conclusion, l’article des « Décodeurs » du Monde masque l’existence de nombreux arguments scientifiques en faveur de l’utilisation de l’ivermectine, rapporte des arguments déconnectés de l’actualité et scientifiquement contestés pour tenter de discréditer la molécule, et a recours à des procédés éloignés de la science, en politisant le traitement et en présentant le problème comme une question opposant des « défenseurs » atteints d’une « obsession » à des scientifiques (épidémiologiste, pharmacologue…), en oubliant que le principal enjeu d’un traitement efficace est de sauver des vies, de soulager les hôpitaux et les services de réanimations, de faire baisser la peur et l’anxiété générales et de permettre à la vie de reprendre un cours moins entravé et moins surveillé.

Études peer-reviewed sur l’ivermectine publiées avant le 13 avril :

Chowdhury et al., Eurasian Journal of Medicine and Oncology doi:10.14744/ejmo.2021.16263 

Rahman et al, J. Bangladesh Coll. Phys. Surg. 38, 5-9, doi:10.3329/jbcps.v38i0

Alam et al., Journal of Bangladesh College of Physicians and Surgeons, doi:10.3329/jbcps.v38i0.47512 

Bhattacharya et al., Int. J. Scientific Research, doi:10.36106/ijsr/7232245 

Espitia-Hernandez et al., Biomedical Research, 31:5 

Shouman et al., Journal of Clinical and Diagnostic Research, doi:10.7860/JCDR/2020/46795.0000

Kishoria et al., Paripex – Indian Journal of Research, doi:10.36106/paripex

Podder et al., IMC J. Med. Science, 14:2, July 2020

Chachar et al., International Journal of Sciences, 9:31-35, doi:10.18483/ijSci.2378 

Rajter et al., Chest, doi:10.1016/j.chest.2020.10.009

Chaccour et al., Scientific Reports, doi:10.1038/s41598-020-74084-y

Guerrero et al., Colombia Médica, doi:10.25100/cm.v51i4.4613

Behera et al., PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0247163

Morgenstern et al., J. Clinical Trials

Camprubí et al., PLoS ONE, 15:11, doi:10.1371/journal.pone.0242184

Spoorthi et al., IAIM, 2020, 7:10, 177-182

Carvallo et al., Journal of Biomedical Research and Clinical Investigation, doi:10.31546/2633-8653.1007

Bernigaud et al., Annals of Dermatology and Venereology, doi:10.1016/j.annder.2020.09.231

Ahmed et al., International Journal of Infectious Diseases, doi:10.1016/j.ijid.2020.11.191

Chaccour et al., EClinicalMedicine, doi:10.1016/j.eclinm.2020.100720

Hussain et al., International Journal of Molecular and Immuno Oncology, doi:10.25259/IJMIO_30_2020

Alam et al., European Journal ofMedical and Health Sciences, doi:10.24018/ejmed.2020.2.6.599

Procter et al., Reviews in Cardiovascular Medicine, doi:10.31083/j.rcm.2020.04.260

Wijaya et al., Cermin Dunia Kedokteran, 47:7

Hirsch et al., Microbiology & Infectious Diseases

Babalola et al., QJM: An International Journal of Medicine, doi:10.1093/qjmed/hcab035

Lima-Morales et al, International Journal of Infectious Diseases, doi:10.1016/j.ijid.2021.02.014

Elalfy et al., J. Med. Virol., doi:10.1002/jmv.26880

López-Medina et al., JAMA, doi:10.1001/jama.2021.3071

Galan et al., Pathogens and Global Health, doi:10.1080/20477724.2021.1890887

Pott-Junior et al., Toxicology Reports, doi:10.1016/j.toxrep.2021.03.003

Del Franco et al., Journal of Biomedical Research and Clinical Investigation, doi:10.31546/2633-8653.1008

Mourya et al., Int. J. Health and Clinical ResearchRecommander (7)

Et autre article d’un autre ami, sur le même sujet : https://www.agoravox.fr/actualites/medias/article/fausses-nouvelles-et-mort-230799