Covid : la hausse des immunoglobulines 4 impliquée dans certaines pathologies peut-elle avoir été causée par le vaccin ?

Durant l’année 2022, plusieurs scientifiques et médecins ont décrit la réponse des immunoglobulines G (IgG) suite à l’infection par le Sars-CoV-2 ou aux injections vaccinales anti-Covid-19.

Deux études scientifiques mettent en évidence l’augmentation des anticorps IgG4 et IgG2 faisant partie de la famille des immunoglobulines de type G suite à la vaccination anti-Covid-19 ou à une infection au Sars-CoV-2. Cette hausse des sous-groupes IgG4 et IgG2 au détriment des IgG3 et IgG1 pourrait être la cause d’une infection plus grave chez les personnes vaccinées ou infectées.

Par ailleurs, d’autres études scientifiques ont montré le lien qui existe entre la maladie liée aux IgG4 qui regroupe plusieurs syndromes et les injections vaccinales anti-Covid-19 à ARN messager.

Deux études scientifiques étudient la réponse des immunoglobulines G

L’étude scientifique d’Irrgang et al

L’étude scientifique d’Irrgang et al, publiée le 22 décembre 2022 et intitulée « Class switch towards non-inflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination » (« Changement de classe vers des anticorps IgG4 non inflammatoires et spécifiques de la protéine Spike après une vaccination répétée par l'ARNm contre le SARS-CoV-2 »), montre une modification de la réaction du système immunitaire à la protéine de pointe Spike après la répétition des injections de vaccin anti-Covid-19. Si les anticorps neutralisants du Sars-CoV-2 sont une composante importante de l’immunité induite par le vaccin, ces anticorps ne sont pas tous du même type. En effet, l’immunoglobuline G ne représente pas une classe homogène, mais se décompose en quatre sous-groupes différents, chacun ayant une fonction différente. Parmi les sous-groupes des immunoglobulines de type G, il existe les IgG1 et IgG3 pro-inflammatoires et les IgG2 et IgG4 non inflammatoires, voire anti-inflammatoires.

Or, l’étude rapporte un changement significatif de la réponse du système immunitaire des personnes vaccinées au niveau de l’immunité humorale (réponse des anticorps) cinq à sept mois après la deuxième injection du vaccin.

Comment le changement des sous-groupes des immunoglobulines de type G s’opère-t-il au fil du temps ? Peu de temps après les deux doses initiales du vaccin à ARNm, la réponse IgG est principalement constituée des sous-groupes pro-inflammatoires IgG1 et IgG3 qui sont dominants tandis que les réponses par anticorps IgG2 sont rares et les IgG4 presque indétectables. Cependant, une évolution est observée dans les mois qui suivent les injections : les anticorps IgG4 qui représentaient 0,04 % de l’ensemble des anticorps IgG peu de temps après la deuxième vaccination, grimpent à 19,27 % après la troisième vaccination tandis que la production IgG3 diminue de manière significative.

Le dessin qui se trouve dans le matériel supplémentaire qui accompagne cette étude détaille l’évolution de la réponse humorale caractérisée par la production des quatre sous-groupes d’IgG chez 29 participants à l’étude. Même si cela n’est pas toujours très distinct, chaque colonne compte 29 points correspondants aux participants. Dans les colonnes FU (« follow-up » traduit par « suite à »), la troisième dose des différents sous-groupes d’IgG, les points gris représentent les participants qui ont contracté le Covid entre les deux prélèvements.

Quatre prélèvements ont été effectués afin de pouvoir établir les comparaisons.

-       Post 2ᵉ dose : 10 jours après la deuxième dose de Comirnaty

-       FU (Follow-up) 2ᵉ dose : 210 jours après la deuxième dose de Comirnaty

-       Post 3ᵉ dose : 10 jours après la troisième dose de Comirnaty

-       FU 3ᵉ dose : 180 jours après la troisième dose de Comirnaty

L’évolution de la réponse humorale au fil des vaccinations est marquée par la disparition quasi-totale des IgG3 chez tous les participants après la troisième dose, une nette augmentation des IgG2 et une très grande progression des IgG4. Chez les individus qui ont contracté une infection par le Sars-CoV-2 au-delà des injections reçues, les IgG4 sont devenus le sous-groupe d’anticorps le plus important pouvant représenter jusqu’à 80 % des anticorps anti-Spike.

Ce changement de la réponse par les différents sous-groupes d’immunoglobuline G n’a pas été observé avec les vaccins à vecteur adénovirus (AstraZeneca ou Janssen). Il n’a pas non plus été constaté de modification de la réponse humorale du sous-groupe d’IgG4 suite à une vaccination répétée avec l’anatoxine tétanique ou une infection par le virus respiratoire syncytial.

Par ces résultats, les auteurs de l’étude concluent que l’évolution des sous-groupes d’IgG et notamment des IgG4 n’est pas la résultante de l’exposition répétée à des antigènes soit par l’infection, soit par une vaccination, mais serait plutôt corrélée spécifiquement à la vaccination contre le Sars-CoV-2 avec les vaccins à ARN messager.  

Suite aux résultats de la cohorte 1 et afin d’éliminer tout biais qui n’auraient pas fait l’objet de leur attention, les scientifiques ont choisi de recommencer leurs investigations avec une seconde cohorte de 38 participants dans le but d'analyser leurs réponses humorales après la deuxième ou la troisième injection de vaccin Comirnaty selon un calendrier très similaire. Les résultats obtenus sont semblables à ceux de la première cohorte avec une augmentation des niveaux d’IgG4 très significative puisque ceux-ci ont été multipliés par 38,6 après la troisième injection tandis que les IgG3 n’ont pas atteint le niveau de ceux qui avaient été observés suite à la deuxième injection de vaccin.

Enfin, les auteurs ont noté que les personnes qui ont connu une infection sévère après avoir reçu trois doses de vaccin anti-Covid-19 présentaient les IgG4 les plus élevées de la cohorte 1. De leurs observations, ils concluent que les infections par le Sars-CoV-2 peuvent également activer les lymphocytes B à mémoire commutée par IgG4.

L’étude scientifique conduite par Goh et Al

Dans une étude intitulée « Conserved longitudinal alterations of anti-S-protein IgG subclasses in disease progression in initial ancestral Wuhan and vaccine breakthrough Delta infections » (« Altérations longitudinales conservées des sous-classes d'IgG anti-protéines Spike dans la progression de la maladie suite aux infections initiales de la souche ancestrale de Wuhan et suite aux infections du variant Delta qui ont échappé au vaccin ») et publiée le 22 novembre 2022 par la revue scientifique Frontiers in Microbiology, les auteurs qui ont étudié les mécanismes immunitaires conduisant à une maladie sévère lors d’une infection par le Sars-CoV-2 ont notamment observé qu’au-delà d’une réponse forte des IgG1 et IgG3, les personnes infectées développaient également une réponse robuste des IgG2 et IgG4. Par ailleurs, la sévérité de la maladie était associée à un rapport plus faible entre les IgG1 et IgG3 d’une part et les IgG2 et IgG4 d’autre part, tandis que l’inverse était associé à une guérison clinique comme l’indique la figure ci-dessous. Ces résultats ont été observés chez les personnes infectées avec la souche sauvage de Wuhan, mais également chez les personnes qui ont contracté le variant Delta alors qu’elles avaient reçu des injections de vaccins anti-Covid-19. L’infection des personnes vaccinées par le variant Delta a révélé une capacité d’échappement immunitaire du variant Delta.

Si les scientifiques et médecins qui ont participé à ces différentes études ne tirent aucune conclusion sur cette augmentation très significative des IgG4 à l’exception du degré de gravité de la maladie par le Sars-CoV-2 auxquel ces différents taux peuvent parfois être associés, il existe d’autres études qui ont montré que la présence d’immunoglobuline 4 dans certains tissus et organes pourrait être à l’origine de certaines pathologies spécifiques.

La vaccination anti-Covid-19 et la maladie liée aux IgG4

La maladie liée aux IgG4 est une maladie fibro-inflammatoire susceptible d’affecter plusieurs organes (poumon, pancréas, foie, reins, conduit biliaire, glandes salivaires et lacrymales). Elle est associée à la présence importante de plasmocytes d’Immunoglobulines 4 positifs (IgG4) dans les tissus et les organes. Cette infiltration des tissus est généralement responsable de l’augmentation du volume des organes touchés qui présentent un aspect tumoral et peuvent dans certains cas être responsables de la compression des organes adjacents.

Si cette maladie est encore peu documentée, certains scientifiques et médecins soutiennent qu’elle pourrait être induite par un mécanisme d’auto-immunité. Dernièrement, cette pathologie a été imputée, dans quelques cas, à la vaccination anti-Covid-19.

La maladie pulmonaire pleurale liée aux IgG4 après l’administration du vaccin anti-Covid-19 de Pfizer

Le 18 septembre 2022, dans le Journal de la société de pneumologie d’Asie-Pacifique, quatre médecins du département de médecine interne du Centre des sciences de la santé de l'Université Tech du Texas, Amarillo, États-Unis et un médecin du département de médecine vasculaire du Centre médical Ochsner de La Nouvelle-Orléans, Louisiane, États-Unis ont fait paraître un article intitulé :« IgG4 related pleural disease: Recurrent pleural effusion after COVID-19 vaccination » (« Maladie pleurale liée aux IgG4 : Épanchement pleural récurrent après la vaccination anti-COVID-19 ») 

Ils y décrivent le cas d’un patient qui a développé une dyspnée (sensation de gêne respiratoire) et une hypoxie (apport insuffisant d’oxygène au niveau des cellules, des tissus ou des organes de l’organisme) deux semaines après avoir reçu la seconde dose de vaccin anti-Covid-19 de Pfizer. Le diagnostic a été posé après que le patient a effectué un scanner révélant un épanchement pleural qui, après avoir été drainé une première fois, a néanmoins récidivé, nécessitant un drainage thoracoscopique et la pose d’un cathéter fixe. Par ailleurs, une biopsie (prélèvement d’un fragment de tissus) a permis d’établir une augmentation des plasmocytes IgG4-positifs.

L’ensemble des examens radiologiques et histopathologiques ont conduit les médecins-auteurs de l’article à identifier un processus inflammatoire systémique associé à une infiltration importante de plasmocytes contenant des IgG4 et à conclure à la maladie liée au IgG4. Selon eux, cette pathologie inflammatoire pourrait être la résultante d’un effet secondaire de la vaccination.

Étude sur les lésions hépatiques aiguë et la pancréatite auto-immune liée à l’élévation d’immunoglobuline 4 (IgG4) dans les tissus ou organes

Le 23 septembre 2022, des médecins et scientifiques ont fait paraitre un article scientifique intitulé « Acute liver injury and IgG4-related autoimmune pancreatitis following mRNA-based COVID-19 vaccine » (« Lésion hépatique aiguë et pancréatite auto-immune liée aux IgG4 après l'administration du vaccin anti-Covid-19 à ARN messager »).

Dans la littérature médicale, la pancréatite liée à la maladie IgG4, également appelée pancréatite auto-immune de type 1 ou pancréatite sclérosante lymphoplasmocytaire a été décrite. Elle est parfois associée à la cholangite sclérosante primaire. Si le rapport entre les manifestations auto-immunes et la vaccination peine à être établie, cette étude est la première qui décrit le cas d’un patient de 63 ans qui a développé une maladie à IgG4 impliquant le pancréas peu après avoir reçu une injection de vaccin anti-Covid à ARN messager.

En effet, les auteurs de l’étude pensent que cette pancréatite sclérosante lympho-plasmocytaire survenue après que le patient a développé un diabète insulinodépendant peu après ses injections, est certainement une conséquence du déclenchement d’un phénomène auto-immun lié aux injections vaccinales. Ils font par ailleurs remarquer que plusieurs études ont mis en évidence le risque de maladies auto-immunes suite à une vaccination anti-Covid-19.

Un médicament destiné à combattre la maladie à IgG4 en phase 3 d’évaluation

S’il n’existe jusqu’à présent aucun médicament approuvé pour soigner les patients souffrant de la maladie à IgG4, la grande majorité d’entre eux sont traités par corticothérapie.

Le 12 janvier 2023, la société Zenas BioPharma a annoncé le commencement de la phase 3 de ses essais cliniques qui teste l’efficacité et l’innocuité de l’obéxélimab chez les patients souffrant d’une pathologie à IgG4. L’obéxélimab est un anticorps bifonctionnel qui a « démontré une inhibition efficace de la fonction des cellules B sans épuiser les cellules ».

Suite aux données encourageantes de la phase 2 de l’obéxélimab chez les patients atteints de multiples pathologies auto-immunes, le laboratoire a lancé la phase 3 avec une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle avec un groupe contrôle sur les patients souffrant de maladie à IgG4 et qui présentent les signes actifs de la maladie.