Le «très, très mauvais aspect» du remdesivir, le premier médicament contre le Covid-19 approuvé par la FDA

Article original paru dans ScienceMag.  Il fait suite à une série d’articles parus dans FranceSoir sur la toxicité du remdesivir, le rôle joué par son fabricant Gilead ainsi que celui de l’Agence Européenne du Médicament. La demande de remboursement du remdesivir a été retirée par son fabricant fin septembre pendant que l’ANSM refusait une demande de règlement temporaire d’utilisation pour l’hydroxychloroquine. Décision aujourd’hui attaquée par l’IHU du professeur Raoult.

Octobre a été un bon mois pour Gilead Sciences, le laboratoire pharmaceutique d'antiviraux dont le siège est à Foster City, en Californie. Le 8 octobre, la société a signé un accord pour fournir à l'Union européenne son remdesivir, un médicament,  comme traitement contre la COVID-19 - un accord d'une valeur potentielle de plus d'un milliard de dollars. Deux semaines plus tard, le 22 octobre, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le remdesivir pour une utilisation dans le cadre de la pandémie contre le coronavirus SARS-CoV-2 aux États-Unis - le premier médicament à recevoir ce statut. Les décisions de l'Union Européenne (UE) et des États-Unis ouvrent la voie au médicament de Gilead sur deux marchés majeurs, tous deux témoins d’une flambée des cas de COVID-19.

Mais les deux décisions ont déconcerté les scientifiques qui ont suivi de près les essais cliniques du remdesivir au cours des 6 derniers mois - et qui ont de nombreuses questions sur les mérites du remdesivir. Une grande étude bien conçue a révélé que le remdesivir réduisait, dans le meilleur des cas, légèrement le temps de récupération chez les patients hospitalisés avec une version grave de la maladie. Quelques études plus petites n'ont trouvé aucun impact du traitement sur la maladie. Puis, le 15 octobre - dans les nouvelles décidément défavorables de ce mois-ci pour Gilead - la quatrième et plus grande étude contrôlée a livré ce que certains croyaient être un coup de grâce : l'essai Solidarité de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a montré que le remdesivir ne réduit ni la mortalité ni le temps que les patients COVID-19 prennent pour récupérer.

Science a appris que la décision de la FDA (Federal Drug Administration) et l'accord avec l'UE, intervenus dans des circonstances inhabituelles, ont permis à l'entreprise Gilead d’obtenir des avantages importants. La FDA n'a jamais consulté un groupe d'experts externes qui sont là pour répondre à des questions complexes de médicaments antiviraux. Ce groupe, le Comité consultatif sur les médicaments antimicrobiens (ADAC), regroupe des cliniciens des maladies infectieuses avec des biostatisticiens, des pharmaciens et un représentant des consommateurs pour examiner toutes les données disponibles sur les traitements expérimentaux et faire des recommandations à la FDA sur les approbations de médicaments - mais il ne s'est pas réuni une seule fois au cours de la pandémie.

L'Union européenne, quant à elle, a décidé de fixer le prix du remdesivir exactement une semaine avant la publication des résultats décevants de l'essai Solidarity. Il n'était pas au courant de ces résultats, bien que Gilead, en tant que promoteur de l'essai, ait commencé à examiner les données de l'OMS le 23 septembre et savait que l'essai était un échec.

«Cela donne une très, très mauvaise image de la FDA, et les relations entre le Gilead et l'UE y ajoute une couche supplémentaire de problèmes», déclare Eric Topol, cardiologue au Scripps Research Translational Institute qui s'est opposé à l'approbation du remdesivir par la FDA.

La FDA n'a aucune obligation de convoquer des comités externes pour ses décisions, souligne David Hardy, membre de l'ADAC, un scientifique VIH / SIDA de l'Université de Californie à Los Angeles. Pourtant, l'agence le fait souvent pour les approbations de médicaments délicates et Hardy est «étonné» que l'agence n'ait pas consulté le panel d’experts dans ce cas. «Cela établit la norme pour le premier antiviral COVID-19», dit-il. «Lorsqu'il s'agit d'accorder aux sociétés pharmaceutiques des droits de commercialisation exclusifs dans ce domaine, c'est vraiment quelque chose de très, très important. Et il doit y avoir plus qu'une simple contribution gouvernementale. »

La FDA n'a pas répondu à la demande de Science pour discuter des raisons pour lesquelles elle avait choisi de ne pas convoquer le comité, notant seulement que c'était «à la discrétion» des directeurs de division. Mais l'inaction de la FDA contraste fortement avec sa gestion des vaccins potentiels contre le COVID-19. La semaine dernière, l'agence a convoqué un groupe consultatif pour discuter de la simple possibilité qu'un tel vaccin passe l'examen réglementaire.

En ce qui concerne l'accord avec l'UE, Gilead a confirmé à Science que l'OMS (Organisation mondiale de la Santé) avait fourni à la société un manuscrit sur les résultats de l'étude, mais un porte-parole de la Commission européenne, le bras exécutif de l'UE, a déclaré que ceux-ci n'avaient pas été révélés lors de ses négociations. La société a remis en question de manière agressive la validité des données de Solidarity, en partie parce que l'étude a été menée dans des pays très différents à travers le monde avec des normes de soins de santé différentes. Dans une déclaration du 15 octobre , Gilead est allé jusqu'à dire qu '«on ne sait pas si des conclusions concluantes peuvent être tirées des résultats de l'étude».

Cette critique a provoqué la colère des enquêteurs de l'étude Solidarity, dont Marie-Paule Kieny, directrice de recherche à l'INSERM et ancienne responsable de l'OMS. «C'est épouvantable de voir comment Gilead essaie de dénigrer l’étude Solidarity», dit Kieny. «Prétendre que l’étude n'a aucune valeur parce qu’elle l se déroule dans des pays à faible revenu n'est qu'un préjugé.»

Des essais cliniques décevants

Le 10 janvier, 2 jours après que le virus SRAS-CoV-2 a été prouvé être la cause du COVID-19, les chercheurs ont publié une étude dans Nature Communications qui montrait que le remdesivir avait de puissants effets inhibiteurs dans les études en laboratoire et sur des souris sur le coronavirus associé responsable du MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient). Deux semaines plus tard, les médecins ont traité le premier cas confirmé de COVID-19 aux États-Unis avec le médicament et ont rapporté que l’état de santé de l'homme de 35 ans s'était rapidement amélioré .

Une analyse intermédiaire d'un essai clinique à grande échelle contrôlé par placebo réalisé par le NIH (National Institutes of Health), annoncée le 29 avril, a modéré les attentes mais a également souligné que le remdesivir était prometteur. Le médicament réduisait le temps médian, que les patients gravement atteints de COVID-19 et hospitalisés, ont mis pour se rétablir de 15 jours à 11 jours. C'était un gain modeste, mais le NIH a noté dans un communiqué de presse que les patients traités «avaient un temps de récupération 31% plus rapide que ceux qui recevaient un placebo ». Le remdesivir, qui doit être administré à plusieurs reprises par voie intraveineuse, a semblerait-il aussi réduit le risque de décès, mais cette différence aurait pu être due au hasard. (Un rapport final évalué par des pairs de l'étude publié le 8 octobre dans The New England Journal of Medicine montrerait une réduction du temps de récupération pour les 531 patients traités à 10 jours.)

Une deuxième étude plus petite et contrôlée par placebo du remdesivir sur des patients hospitalisés COVID-19 en Chine, publiée en ligne par The Lancet également le 29 avril , n'a montré aucun avantage statistiquement significatif du traitement - et l'antiviral n'a étonnamment eu aucun impact sur les niveaux du coronavirus .

Deux jours après la publication des résultats de la Chine et des États-Unis, la FDA a accordé au remdesivir une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) - un statut temporaire qui est loin d'être une approbation complète - pour une utilisation chez les patients atteints de COVID-19 sévère. L'agence a cité les données des essais du NIH , mais pas l'autre étude. Le président Donald Trump a fait l'éloge de l'EUA lors d'une conférence de presse de la Maison-Blanche avec Daniel O'Day, PDG de Gilead.

Le 21 août, une étude sponsorisée par Gilead publiée en ligne dans JAMA a comparé des patients hospitalisés COVID-19 atteints de pneumonie modérée ayant reçu du remdesivir pendant 5 jours ou 10 jours à ceux traités avec des soins standard. Les patients traités pendant 5 jours ont vu leur condition s’améliorer plus rapidement, mais, curieusement, le groupe de 10 jours n’a pas eu le même effet. (Une étude publiée antérieurement sponsorisée par Gilead n'a trouvé aucune différence entre les deux traitements.)

La semaine suivante, la FDA a élargi l'EUA du remdesivir pour l’inclure à tous les patients hospitalisés COVID-19. Cela a conduit Topol à publier une lettre ouverte cinglante au commissaire de la FDA Stephen Hahn sur Medscape, un site Web médical populaire dont Topol est rédacteur en chef. Sous le titre «Dites la vérité ou démissionnez», Topol a mis en parallèle la décision avec des EUA fortement attaquées et publiées plus récemment pour l’ hydroxychloroquine médicament contre le paludisme – EUA annulée par la suite - et le plasma «de convalescent» riche en anticorps obtenu à partir du sang de patients ayant récupéré du COVID. «Ces violations répétées démontrent votre volonté d'ignorer le manque de preuves scientifiques et de vous rendre complice de la politisation par l'administration Trump des établissements de santé américains», a écrit Topol.

Débattons des preuves

L'essai Solidarity de l'OMS, mené dans 405 hôpitaux de 30 pays, est environ trois fois plus important que les trois autres essais réunis et de nombreux scientifiques s'attendaient à ce qu'il évalue de manière plus approfondie les mérites du remdesivir. Solidarity n'a pas utilisé de placebo, mais a plutôt comparé le remdesivir ainsi que trois autres médicaments repositionnés et le niveau de soins standards. L'étude visait principalement à déterminer si les médicaments réduisaient la mortalité des patients hospitalisés atteints de COVID-19, ce qu'aucun d'entre eux n'a fait , selon la prépublication par des scientifiques de l'OMS sur medRxiv le 15 octobre. Les chercheurs ont également noté que le remdesivir n'affectait pas «la durée de l'hospitalisation» ou si les patients atteints de COVID-19 avaient besoin de ventilateurs, qui ne sont utilisés que lorsque les personnes évoluent vers une forme grave de la maladie.

La publication des données de Solidarity a déclenché un nouveau débat sur la valeur relative de chaque essai du remdesivir - et si la FDA aurait dû diffuser cette discussion en public au lieu d’évaluer les données en privé. Dans sa revue qui recommandait l'approbation du remdesivir , l'agence n'a inclus que les données de trois essais : l'étude NIH et deux études parrainées par Gilead, ignorant les données de Solidarity ainsi que les résultats de l'autre essai contrôlé par placebo en Chine.

Cela a exaspéré l'équipe de Solidarity. «Le mantra que j'ai toujours entendu comme une blague à propos de la FDA, c'est qu'ils disent:« En Dieu, nous avons confiance, tout le monde doit fournir des données », dit Kieny.« Alors regardez toutes les données. »

Et pour Gilead, les données de Solidarity ne devraient pas jouer un rôle important. «Nous sommes préoccupés par le fait que les données de cet essai mondial ouvert n'ont pas subi l'examen rigoureux requis pour permettre une discussion scientifique constructive, en particulier compte tenu des limites de la conception de l'essai», a écrit la société dans son communiqué .

Le directeur médical de Gilead, Merdad Parsey, a écrit dans une  lettre ouverte  publiée le jour de l'approbation du remdesivir par la FDA, que Solidarity «ne renie pas les résultats d’autres études, en particulier celui d'un essai conçu avec les normes scientifiques les plus strictes, comme c'est le cas pour l'étude du NIH ». Gilead a également soulevé des questions sur la disponibilité des données de Solidarity, disant à  Science  qu'il a demandé à l'OMS, mais n'a pas encore reçu, «les ensembles de données sous-jacents ou le plan d'analyses statistiques» pour l'essai. 

L'OMS rétorque que Gilead connaissait le plan d'analyse statistique avant de se joindre à l'essai et qu'il recevra l'ensemble des données une fois l'étude terminée. Peu importe que les données n'aient pas encore été examinées par des pairs, affirment les scientifiques de l'OMS, car la FDA examine traditionnellement toutes les données disponibles, y compris les résultats non publiés. Quant à la disparité des systèmes de santé que Gilead cite comme un facteur de confusion dans les amendes de Solidarité, la scientifique en chef de l'OMS, Soumya Swaminathan, note que 50% des 2750 patients qui ont reçu du remdesivir dans l'essai provenaient du Canada et d'Europe, pays reconnus pour leur haute qualité de soins de santé. Et elle souligne que les autres pays participants ne bénéficient pas nécessairement de soins de qualité inférieure.

Clifford Lane du National Institute of Allergy and Infectious Diseases, qui a aidé à mener l'étude des NIH, affirme que sa principale différence avec Solidarity est «le degré de granularité» des analyses des sous-groupes qui auraient pu en bénéficier. «Je pense que les données de Solidarity sont bonnes», dit Lane. «C'est une étude de très grande envergure et son résultat est très robuste.»

Martin Landray de l'Université d'Oxford, qui codirige la plus grande étude au monde sur divers traitements du COVID-19, affirme que le remdesivir «ne fonctionne certainement pas chez les patients les plus malades là où les gains les plus importants devraient exister», mais pourrait aider les gens à des stades précoces de la maladie. Pour compliquer davantage la situation, la plupart des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 se rétablissent sans aucune intervention. «L'argument selon lequel le plus tôt vous l'utilisez, le mieux c'est, est excellent jusqu'à ce que vous réalisiez quelles en sont les implications : vous ne sauverez pas beaucoup de vies et vous devrez traiter beaucoup de patients», dit Landray. «C'est très gênant et cela vous coûtera une fortune. »

Des questions se sont également posées sur le potentiel de toxicité du remdesivir. L'OMS a une vision régulière des événements indésirables possibles liés aux traitements pour le COVID-19. Fin août, il a noté un  nombre disproportionnellement élevé  de rapports de problèmes hépatiques et rénaux chez des patients recevant du remdesivir par rapport aux patients recevant d'autres médicaments pour COVID-19, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a également annoncé ce mois-ci que son comité de sécurité avait  entamé un examen pour évaluer les rapports de lésions rénales aiguës  chez certains patients prenant du remdesivir. 

Le remdesivir de Gilead Sciences fait désormais partie de la norme de soins pour de nombreux patients atteints de COVID-19 aux États-Unis et la société a augmenté la production de l'antiviral pour répondre à la demande croissante.

De nombreux chercheurs soulignent qu'une autre donnée cruciale est entièrement absente de la déclaration de la FDA sur l'approbation du remdesivir: la preuve que le médicament réduit la quantité de la charge virale de SRAS-CoV-2 dans le corps. «Je travaille dans les antiviraux depuis 30 ans. Chaque fois que vous étudiez un antiviral, vous montrez un effet sur le virus et vous le publiez », explique Andrew Hill, pharmacologue clinicien à l'Université de Liverpool. «Gilead a sûrement fait cela. Où sont les données? C'est très, très étrange. »

Richard Peto, un statisticien et épidémiologiste d'Oxford qui a aidé à concevoir Solidarity et à analyser les données, souligne que l'essai de l'OMS ne peut pas prouver si le remdesivir n'a aucun bénéfice pour COVID-19. «Les essais produisent des intervalles de confiance, pas seulement des estimations ponctuelles et c'est en fait la difficulté d'essayer d'en discuter», dit Peto. «Gilead et la FDA nous ont en quelque sorte mis dans une position où on nous demande d'essayer de prouver que le remdesivir ne fait rien plutôt que de demander la voie habituelle, à savoir, les fabricants peuvent-ils prouver qu'il fait quelque chose?»

Pour de nombreux scientifiques, ces complexités soulignent que la FDA aurait dû consulter l'ADAC, son groupe d'experts extérieurs, dans le cadre de ce débat animé. Cela aurait pu «élever la discussion», déclare la présidente de l'ADAC Lindsey Baden, spécialiste des maladies infectieuses au Brigham and Women's Hospital. «Hydroxychloroquine, plasma de convalescence, remdesivir - ce sont des décisions compliquées étant donné la nature imparfaite des données sur lesquelles les décisions sont prises, et l'urgence de l'utilisation clinique donne d'autant plus de raisons d'avoir une discussion ouverte», dit Baden, dont le groupe s'est réuni pour la dernière fois en octobre 2019.

«Ce n'était pas une approbation simple et ce n'est pas un moment ordinaire», ajoute Luciana Borio, ancienne scientifique en chef de la FDA qui travaille maintenant dans une société de capital-risque à but non lucratif. «Il aurait été utile d'avoir un débat public sur la question.»

Jesse Goodman de l'Université de Georgetown, ancien scientifique en chef de la FDA, note qu'il est compliqué d'organiser des réunions du comité consultatif, mais ajoute que l'agence vient de toute évidence d'en organiser une pour les vaccins COVID-19. «Bien que ce soit une pandémie et que tout le monde soit très occupé, c'est quelque chose… que vous pouvez faire virtuellement», dit-il. «Cela aurait été l’occasion d’expliquer publiquement la justification et l’évaluation des risques et des avantages.»

La Commission européenne dans le noir

L'EMA, l'homologue européen de la FDA, a donné en juillet une  «approbation conditionnelle»  au remdesivir - qui est similaire à une EUA - mais elle n'a pas encore donné toute sa bénédiction. L'Union européenne a néanmoins négocié un  «accord d'achat commun»  avec Gilead qui propose 500 000 cours de traitement sur les 6 prochains mois pour 1,2 milliard de dollars. Un porte-parole de la Commission européenne confirme à Science  qu’elle n'a été informée de l'échec du médicament dans l'essai Solidarity que le lendemain de la signature du nouveau contrat, le 8 octobre.

« La Commission a pris connaissance des résultats de l'essai Solidarity le 9 octobre suite au rapport de l'Agence européenne des médicaments (EMA) lors de la réunion du groupe de travail COVID le même jour », a déclaré le porte-parole. «Il n'y a eu aucune discussion avec l'OMS sur l'étude en cours avant la signature du contrat avec Gilead.»

Lorsque  Science a  demandé à Gilead pourquoi elle n'avait pas divulgué les données de Solidarity lors de ses négociations avec la Commission européenne, la société a reconnu avoir reçu un projet de manuscrit de l'OMS fin septembre, mais a déclaré qu'il était «fortement expurgé». L'OMS affirme que la seule information masquée concernait les résultats relatifs aux autres médicaments utilisés dans l'essai en raison d'accords de confidentialité avec leurs fabricants.

Alors que l'accord avec Gilead a fixé le prix d’un traitement complet de remdesivir à 2400 dollars pour les membres de l'UE, il n'oblige aucun pays à acheter le médicament, a déclaré le porte-parole de la Commission à Science . «L'UE doit publier l'accord avec Gilead», déclare Yannis Natsis de l'Alliance européenne pour la santé publique à but non lucratif. « Il devrait au moins renégocier le volume des doses et le prix par traitement. » Gilead dit ne pas prévoir d'ajuster son prix négocié à la suite des données de Solidarité.

Kieny de l'INSERM dit que c'est un «énorme» gaspillage pour les pays de l'UE d'investir dans le remdesivir sur la base de l'idée que cela pourrait aider un petit sous-ensemble de patients. «Vous pouvez toujours dire: OK, maintenant, si je sépare la population et si je ne prends que ceux qui ont un œil bleu et une jambe en bois, c'est peut-être très efficace », dit-elle.

En effet, certains partisans du remdesivir pointent des analyses de sous-groupes de patients de Solidarity qui suggèrent un bénéfice de mortalité chez ceux qui ont reçu un supplément d'oxygène mais n'étaient pas sous ventilateurs. Mais accepter cela signifierait également accepter que le remdesivir nuit à ceux qui étaient sous ventilateurs, dit Hill. « Vous ne pouvez pas faire une analyse de sous-groupe et ne croire que la moitié de l'histoire. »

L'essentiel des essais jusqu'à présent est qu'il n'y a tout simplement pas assez de preuves que le remdesivir fonctionne, dit Jason Pogue, un chercheur de l'Université du Michigan, à Ann Arbor, président de la Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pogue pense que la FDA a commis une erreur et, à moins que d'autres données n'apparaissent, l'EMA ne devrait pas donner l'approbation complète du médicament. «Il y a plus de questions que de réponses sur l'efficacité du remdesivir chez les patients hospitalisés», dit-il.

Article par Jon Cohen , Kai Kupferschmidt 27 octobre 2020 à 19h05.  Les rapports COVID-19 de Science sont soutenus par le Pulitzer Center et la Fondation Heising-Simons.