Remdesivir : l'Agence Européenne du Médicament met-elle en danger notre santé ?

ANALYSE : L’approbation du remdesivir ou du Veklury®(nom commercial) par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) est contestable à bien des niveaux. L’étude, pivot de cette approbation comprend suffisamment de biais pour qu’une nouvelle analyse complète soit exigée.  L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ne saurait en aucun cas se satisfaire des recommandations de l’EMA sans demander une nouvelle analyse complète avec les données, ainsi que les éléments de toxicité de ce médicament.

Le reste de cet article est assez technique afin de mettre en évidence les approximations qui permettent d'aboutir à des conclusions douteuses.

Situation

Le remdesivir est le premier médicament approuvé par l’EMA  sous le nom Veklury® destiné au traitement du SARS-CoV-2.  Voilà le texte du CHMP en date du 25 juin 2020 donnant un avis favorable

Le 25 juin 2020, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a adopté un avis favorable, recommandant l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour le médicament Veklury®, destiné au traitement du SARS-CoV-2, un nouveau coronavirus responsable d'une maladie respiratoire dénommée comme maladie à coronavirus 2019, ou COVID-19. Le promoteur de ce médicament est Gilead Sciences Ireland UC.

Des recommandations détaillées pour l'utilisation de ce produit sont décrites dans les informations sur le produit (PI), qui sont publiées en anglais.

Le rapport public d'évaluation européen (EPAR) sera publié après l' octroi de l'autorisation de mise sur le marché par la Commission européenne et sera disponible dans toutes les langues officielles de l'Union européenne.

Dans son rapport, sur le médicament, le CHMP  fait référence à l’étude publiée dans le New England Journal of Medecine (NEJM) le 22 mai 2020 qui conclut que le remdesivir alias Veklury®permettrait de réduire le temps d’hospitalisation de 15 jours dans le groupe placebo à 11 jours dans le groupe remdesivir  ou pour les cas sévères respectivement de 18 jours à 12 jours avec un ratio d’amélioration (recovery rate ratio) de 1.37.

L’annexe du rapport d’étude donne des informations plus détaillées sur l'essai clinique ainsi que certains des effets secondaires. 

ANALYSE

L’analyse de l’étude du NEJM sur laquelle s'appuie la décision de l’EMA est importante, car elle révèle de nombreuses incohérences.

• Cette étude est conduite dans de multiples sites (60) et plusieurs pays (10) rendant délicat un suivi équivalent des patients et de l’information même si cela donne l’impression d’être bien plus sérieux que l’étude décriée de The Lancet.  Les hôpitaux sont mentionnés dans l’étude, mais forment une liste si longue que la vérification s’avèrerait fastidieuse. Au contraire ici la prolifération de détail d’information et des noms des médecins impliqués permet de penser que les patients existent.  Nous rappelons le commentaire de Martin Landray co-investigateur de l’étude britannique Recovery sur le coût des études de Gilead de 20 à 50 fois supérieurs à leur étude.
• Le protocole de l’étude nous a d’abord intéressé pour voir que celui-ci avait été modifié en cours d’étude et que l'objectif principal avait été changé après le début des inclusions et était devenu la réduction du temps d’hospitalisation.
• En termes de modélisation statistique, les résultats de l’étude n’ont pas été corrigés pour les divers biais éventuels d’échantillonnage. Nous aurions pu pointer de nombreuses autres irrégularités, mais des éléments plus importants ont attiré notre attention.
• Les effets secondaires ne sont pris en compte qu'au bout de la 5ème occurrence.  De plus il est spécifié que les patients n'ont pas reçu les mêmes traitements.
• En lisant l’annexe et le texte principal de l’étude, on peut recomposer le tableau suivant:
  
  Echantillon étude NEJM sur le remdesivir (Veklury®)

La ligne delta du tableau ci-dessus reprend des informations données dans le tableau en figure 1 sur des événements adverses non spécifiés ou des retraits de consentements.  Ces éléments auraient dû être pris en considération dans l'analyse car cela représente 10% de l'échantillon de chaque bras.

Dans le détail des totaux, il y a 49 patients dans le bras remdésivir et 53 patients dans le bras placebo que l’on ne retrouve pas dans l’analyse.

• Le rapport fait état d'une différence significative entre le groupe remdesivir et le groupe placebo.  Effectivement la proportion des patients guéris dans l’échantillon total est de 62% dans le groupe remdesivir et de 52% dans le groupe placebo, et ce résultat est significatif statistiquement.  Cependant quand on recalcule le ratio observé de 1.32, il est bien différent du ratio calculé, surement ici pour des erreurs d’arrondis.  De plus chez les patients avec des formes légères de la maladie, il n’y a pas d’effets significatifs avec plus de 80% des patients qui guérissent ;  l’impact sur la guérison est plus marqué chez les patients sévèrement atteints.  Cependant il faudra moduler cette analyse à la lumière des patients pour lesquels nous n’avons pas d’information.  Avec près de 60% de guéris dans le bras remdésivir, ce sont donc 40% de patients non guéris dont décédés.  Il est donc fondamental de comprendre ce qui est arrivé aux 32.3% de patients, notamment en matière d'effets secondaires.  Aucune information sur ce groupe n'est disponible.  De même le rapport fait état de ce ratio d’amélioration de la guérison qui doit reprendre les éléments ci-dessus avant que l’on puisse en tirer une conclusion quelconque.
  
  Analyse des guéris étude NEJM sur le remdesivir (Veklury®)

• En s’intéressant au ratio des patients ayant reçu moins de 10 doses et guéris, on s’aperçoit que cela représente 31% du bras remdesivir et 23% du bras placebo. A l’inverse pour ceux qui ont reçu le traitement complet de 10 doses cela représente 33% du bras remdesivir et 36% du bras placebo.  Etant donné que certains patients du bras placebo n’ont pas reçu le traitement complet, il parait essentiel de corriger  ce biais puisqu’il serait difficile de conclure que c’est le traitement qui a eu un effet étant donné qu’il n’a pas été suivi jusqu’au bout.
• En outre, l'essai précise que les patients traités pour d'autres maladies continuaient à prendre leur traitement.  Certains patients n'auront donc pas reçu le même traitement ce qui ajoute un biais non négligeable dans la relation de cause à effet du médicament et des effets croisés avec d'autres molécules. Ce biais d’analyse est aussi important voire plus que l’analyse des effets secondaires qui ne sont mesurés que quand il y a 5 occurrences.
  

  Dosages étude NEJM sur le remdesivir (Veklury®)

• Cependant l’analyse la plus surprenante concerne le taux de mortalité chez les cas sévèrement atteints.  En refaisant les calculs, on trouve déjà un écart important entre le taux de mortalité calculé (5.95% bras remdesivir et 10.36% bras placebo) versus ce qui est rapporté dans le tableau 7.1% et 11.9% respectivement. Un écart de 16% et 13% de mesure.  Ecarts d’arrondis peut-être ?  Toujours est-il que si cet écart est dû à une erreur d’arrondis, on est en droit de se poser des questions sur la qualité globale de l’analyse.  Nous avons essayé de recalculer sans succès ce chiffre à partir de la figure 1 de l'étude (Inclusion et randomisation des patients).  C'est la base de toute étude de pouvoir à tout moment recalculer les chiffres exacts pour des raisons de transparence.

Bien sur un point à noter est que ceci est la mortalité au 14ème jour, qui est probablement mise en avant uniquement pour masquer les résultats à 28 jours.  L'étude essaie donc de mettre en avant la mortalité à 14 jour, le temps du traitement sans prendre en considération les effets secondaires afin d'influencer le lecteur.  Cet écart de mesure n'est donc pas rapporté, car il manque l'information générale sur la mortalité à terme.

Mortalité étude NEJM sur le remdesivir (Veklury®)

Mais, pourquoi ne pas parler de la mortalité à 28 jours (critère secondaire)?

Plusieurs hypothèses viennent à l’esprit, mais la principale est qu’en mettant en avant le taux de mortalité à 14 jours on ne relèvera pas que ce n'est pas la mortalité globale (subterfuge).  On devra analyser les causes de la mortalité et regarder en détail les effets secondaires. Il devient donc aussi essentiel de regarder les cas qui ont pris moins de 10 doses pour comprendre les causes de l’arrêt du traitement, et la durée du traitement.

Il reste cependant à calculer la mortalité à terme qui prendrait en considération tous les effets secondaires.  Et cela n'est tout simplement pas fait et ne le sera surement jamais.

Nous avons essayé de joindre l’EMA pour poser des questions à ce sujet.

Une décision si importante doit être analysée de manière complète. Nous avons joint la présidente de l’EMA Christa Wirthumer-Hoche, afin de répondre à ces questions et cette dernière nous a répondu ne pas être la personne qualifiée pour cela, sans nous orienter vers les « bonnes personnes ».  Nous avons aussi essayé de joindre les membres de la CHMP sans succès.

Commentaires éclairants d’un de nos lecteurs, qui rélève de nombreux points. En voici un résumé (la totalité est en annexe)

La conclusion de l’étude support est sans ambiguïté :

• La différence sur la mortalité est non significative statistiquement " et, litote,

«il n’y a pas de différence statistiquement significative sur une «détérioration» du groupe placebo vs le remdesivir»

• Gilead, annonce « une amélioration pour les patients ayant des symptômes modérés»,  problème, dans l’étude il n’y a que 120 patients « modérés » (moins que les patients où il manque des données) et les courbes de l’étude sont uniquement sur la totalité de l’échantillon et les cas les plus sévères.  Sur les cas « modérés » : rient, voir par différence un résultat néfaste du remdesivir.
• Rappelons que l’étude initiale portait sur (400 patients « sévères » avec administration de remdesivir pendant 5 jours ou 10 jours sans placebo) et sur (600 patients « modérés » avec administration de remdesivir pendant 5 jours et 10 jours et placebo).
• Enfin, coïncidence, cette étude est parue le 22 mai, comme l’étude retirée de The Lancet par Dr. Mehra.
• Et une coïncidence supplémentaire, la personne qui commente dans l’annonce officielle Gilead du 1 juin sur l'étude, travaille au Brigham & Women Hospital et à Harvard comme le Dr Mehra.

En conclusion

Les effets indésirables seraient-ils la raison de la modification de l'objectif principal du protocole en cours d'essai.  Rappelons que l'objectif principal a été amendé le 2 avril 2020 de "récupération des points de santé (revenir à un score de condition générale de 1 à 3 sur une échelle de 8)" à "durée d'hospitalisation".  La raison officielle invoquée pour cet amendement est que la Covid-19 dure plus longtemps que prévue initialement. En général une telle modification n'est pas acceptable.  De plus parmi les critères secondaires, est inclus la mortalité à 28 jours qui n'est nulle part rapportée dans l'étude.

Serait-ce une des raisons pour laquelle on ne prend en compte les événements indésirables qu'au bout de la 5ème occurence?

Il y a donc de nombreux biais importants non pris en compte par la CHMP et c’est pour cette raison que nous considérons que le CHMP n’a pas fait un travail complet d’audit, et que la situation d'urgence invoquée par la pandémie ne justifie pas la négligence pouvant mettre en danger la santé des patients et ce d'autant plus que les données de pharmacovigilance préliminaires françaises ont alerté sur des insuffisances rénales avec dans certains cas, nécessité de dialyse chez des patients sous remdesivir. 

Avec cette analyse, on ne peut donc pas conclure avec certitude que le remdesivir a un effet positif sur le nombre de jours passés en hôpital sans regarder en détail les sous-ensembles et surtout les causes de guérisons des patients qui ont arrêté le traitement avant les 10 doses.

Cette recommandation de l'EMA est donc biaisée à tel point qu'il serait souhaitable que l’Autorité nationale française demande a minima des informations complémentaires sur les analyses avant de conclure. La santé des Français ne saurait être remise entre les mains de cette recommandation sans une vérification scientifique et médicale approfondie. Primum non nocere "en premier ne pas nuire".

Deux autres questions se posent sur le dispositif de suivi des patients afin d'évaluer la toxicité de cette molécule, et jusqu'où le lobbying de la société Gilead ira-t-il?

ANNEXE : Analyse de la chronologie des communiqués de presse de Gilead et de l'étude

• 26 février 2020 communiqué de presse de Gilead :  Dès le début l’objectif est d’évaluer le remdesivir en traitement de 5 jours vs 10 jours avec placebo sur les patients « modérés » (60% du panel), sans placebo sur les patients « sévères » (40% du panel).

• 10 avril 2020 communiqué de presse de Gilead : Donc le 10 Avril Gilead dit : « les résultats pour les patients sévères pour fin avril et pour les patients modérés pour mai « sachant que sur les patients sévères ne viendront pas de de Chine.  

« Gilead mène deux essais cliniques de phase 3 sur le remdesivir, dans des pays à forte prévalence de COVID-19. Les données de l'étude SIMPLE chez les patients atteints d'une maladie grave sont attendues ce mois-ci, suivies des données de l'étude SIMPLE chez les patients atteints d'une maladie modérée en mai. En outre, Gilead soutient plusieurs essais cliniques menés par d'autres organisations, dont deux études menées dans la province du Hubei, en Chine. Gilead a été informé que l'étude en Chine chez des patients atteints d'une maladie grave a été interrompue prématurément en raison d'un faible taux d’inscription.  L'étude en Chine sur des patients atteints d'une maladie légère à modérée est en cours. Une étude mondiale sur le remdesivir dirigée par le NIAID continue de recruter des patients et les données de cette étude sont attendues en mai. ».

• 29 avril 2020 communiqué de presse de Gilead : Le 29 avril (voir annonce du 9 avril) on a une annonce sur l’étude sur des cases « sévères » sur l’effet de la durée de traitement de 5 ou 10 jours où on peut comprendre pas de placebo simplement comparaison entre 2 dosages du traitement !!!

On peut lire 2 versions : « le traitement 5 jours est meilleur que le traitement 10 jours » où « le traitement 5 jours est moins pire que le traitement 10 jours ». Il faut bien voir que sur les cas « sévères », a priori 400 patients sur 1000 patients dès le début, il n’y a pas de placebo on étudie juste les traitements sur 5 jours contre 10 jours.  Et sur les 600 autres, il y a 3 branches : remdesivir 5 jours ou 10 jours, ou rien.

« Gilead annonce les résultats de l'essai de phase 3 du remdesivir antiviral expérimental chez les patients atteints de COVID-19 sévère. L'étude démontre une efficacité similaire avec des durées de dosage de 5 et 10 jours de Remdesivir –

Gilead Sciences, a annoncé aujourd'hui les résultats préliminaires de l'essai ouvert de phase 3 SIMPLE évaluant les durées de dosage de 5 et 10 jours de l'enquête remdesivir antiviral chez les patients hospitalisés présentant des manifestations graves de la maladie COVID-19. L'étude a démontré que les patients recevant un traitement de 10 jours de remdesivir ont obtenu une amélioration similaire de l'état clinique par rapport à ceux qui suivent un traitement de 5 jours (0,75 [IC à 95% 0,51 - 1,12] le 14e jour). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié avec le remdesivir dans les deux groupes de traitement. Gilead prévoit de soumettre les données complètes pour publication dans une revue à comité de lecture dans les prochaines semaines. »

• 22 mai - 1 juin : les résultats sont publiés dans le NEJM, et dans un communiqué de presse.  Cependant, suivant l’annonce du 9 avril 2020, les résultats devaient paraitre fin mai seulement. Du point de vue de Gilead, les résultats sont favorables pour les patients « modérés » seulement.

« Gilead annonce les résultats de l'essai de phase 3 du remdesivir chez les patients atteints de COVID-19 modéré - Une étude démontre que le traitement de 5 jours du remdesivir a entraîné une amélioration clinique significativement plus importante par rapport au traitement avec la seule norme de soins -  a annoncé aujourd'hui les résultats de la phase 3 de l'essai SIMPLE chez les patients hospitalisés atteints d'une pneumonie modérée au COVID-19. Cette étude ouverte a évalué les cours de 5 et 10 jours du remdesivir antiviral expérimental plus la norme de soins, par rapport à la norme de soins seule. L'étude a démontré que les patients du groupe de traitement par remdesivir à 5 jours étaient 65% plus susceptibles d'avoir une amélioration clinique au jour 11 par rapport à ceux du groupe standard de soins (OR 1,65 [IC 95% 1,09-2,48]; p = 0,017) . Les chances d'amélioration de l'état clinique avec le traitement de 10 jours du remdesivir par rapport à la norme de soins étaient également favorables, tendant vers, mais n'atteignant pas la signification statistique (OR 1,31 [IC 95% 0,88-1,95]; p = 0,18). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié avec le remdesivir dans les deux groupes de traitement. Gilead prévoit de soumettre les données complètes pour publication dans une revue à comité de lecture dans les prochaines semaines. »

L’étude sort le même jour que celle de The Lancet du Dr Mehra.  On découvre que le Dr Fransisco Marty qui intervient dans l’annonce officielle de Gilead, travaille au Brigham & Women Hospital et à Harvard comme le Pr Mehra.  Ils sortent leurs 2 études le même jour. Qui va croire à une coincidence

« Notre compréhension du spectre de la gravité de l'infection par le SRAS-CoV-2 et des présentations de COVID-19 continue d'évoluer», a déclaré Francisco Marty, MD, médecin spécialiste des maladies infectieuses au Brigham and Women's Hospital et professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School »

GILEAD spécifie bien que sa conclusion ne concerne que des patients « modérés » au jour 11.

Cependant quand on regarde l’étude, on ne constate pas la même chose :

• La majorité des patients (943) sont dans la catégorie « severe disease » alors que GILEAD annonce que le REMDESIVIR 5 jours un peu les patients « modérés » (120 patients) sur lesquels l’étude ne dit rien.
• Au contraire, l’écart se trouverait plutôt sur les cas 4 et 5, ce qui pourrait sous-entendre que sur les groupes 1,2,3 (patients modérés), il n’y a pas de différence.  Les patients ont été segmentés en 8 groupes de 1 à 8 avec les patients modérés de 1 à 3.

Le point clé : l’étude dit carrément le remdesivir n’a aucun effet sur les décès au jour 11 et rien après le jour 11 et superbe litote, le groupe placebo au jour 11 n’est pas sujet à une situation dégradée statistiquement par rapport aux deux groupes remdesivir, or avec 500 patients dans chaque groupe, s’il y a réellement une différence minime, elle apparaitrait avec une probabilité importante. De plus on ne parle même plus de la branche du traitement sur 10 jours.