COVID-19 : Les bactéries, dont prevotella, sont bien de la partie

ANALYSE : Ce n’est plus un secret, le microbiote, cet univers peuplé de cent fois plus de bactéries que nous n’avons de cellules, est le maître de notre santé. Ce qui n’empêche pas d’incessantes découvertes de venir en préciser les contours. Une hypothèse audacieuse s’est frayée un chemin, comme quoi le virus SARS-COV-2 ne ferait que déclencher les hostilités, laissant aux bactéries le soin de finir le travail. Lors de son allocution télévisée, Emmanuel Macron a dit que, face au COVID-19, « toutes les pistes seront explorées. » Dans les faits, est-ce bien le cas ?

Le microbiote, maître de l’inflammation

La façon dont nous réagissons aux agressions est extrêmement dépendante de la composition du microbiote, c’est-à-dire des familles de bactéries présentes aussi bien dans l’intestin que sur toutes les muqueuses, y compris respiratoire. La médecine pasteurienne nous a donné cette habitude d’attribuer la cause d’une maladie à un microbe bien identifié, auquel nous pouvons opposer un traitement. Cette équation est de moins en moins vraie. C’est peut-être ce travers qui a causé une certaine précipitation sur la bactérie prevotella, qui correspond d’ailleurs à une famille beaucoup plus large. En fait, il n’y a pas les bonnes et les mauvaises bactéries, mais celles qui sont à leur place et celles qui ne le sont pas. C’est une question de nombre et de répartition. C’est justement ça qu’il est intéressant d’étudier : quelles familles bactériennes sont impliquées dans la maladie, de quel côté penche la balance afin de savoir comment la redresser. C’est ce que propose l’étude Covibiome, lancée récemment par l’AP-HP et qui va analyser le microbiote fécal de 300 malades du COVID. La médecine de terrain s’invite de manière pressante.

Les patients les plus touchés par le COVID, ceux qui se retrouvent en réanimation, sont des gens en hyper-inflammation. Leur système immunitaire réagit de manière à la fois excessive et imprécise. C’est ce qui favorise la fameuse « tempête de cytokines » qui peut aller jusqu’à détruire les poumons. Lorsque vous remontez à la source de cette inflammation, vous trouvez des bactéries. Ce n’est pas seulement une surinfection, c’est notre microbiote qui se retourne contre nous. La procalcitonine, élevée chez de nombreux patients Covid-19, marque la présence d’infections bactériennes.

Les lipopolysaccharides (LPS) sont la clé de voûte entre l’inflammation, les différents microbiotes et les principaux symptômes du COVID-19. Les LPS sont des molécules présentes à la surface des bactéries gram négatif, elles participent au déclenchement de l’inflammation en stimulant la sécrétion de cytokines. Le LPS est reconnu comme le plus puissant médiateur microbien qui soit impliqué dans les chocs septiques.⁽¹⁾

L’intestin est le lieu où se décide, en quelque sorte, la politique inflammatoire pour l’ensemble de l’organisme. Une production de LPS dans l’intestin est capable d’aggraver des phénomènes inflammatoires existants ailleurs dans l’organisme. Il y a, dans le COVID-19, des symptômes neurologiques. Le modèle inflammatoire basé sur l’axe intestin-cerveau, aujourd’hui communément admis, suffit à l’expliquer.

Une altération du microbiote intestinal peut aussi bien favoriser une maladie pulmonaire que "faire perdre la tête "!

Comprenons que les microbiotes sont interconnectés. Des études ont montré que différentes substances et même des micro-organismes déposés dans les cavités nasales d’une souris se retrouvent dans le tractus digestif peu de temps après.⁽²⁾ Des macrophages et d’autres cellules immunitaires peuvent circuler par voie lymphatique en transportant des bactéries. Et quid des mycoplasmes, micro-organismes si petits que leurs mouvements nous échappent ? Les systèmes nerveux et immunitaire communiquent pour s’informer de ce qui se passe. Une même bactérie peut être retrouvée à différents niveaux de l’organisme, c’est le cas de Prevotella intermedia qui est normalement présente dans l’intestin, mais se retrouve aussi dans la bouche ou le vagin en cas d’infection.

Enfin, la barrière intestinale produit des peptides antimicrobiens qui permettent de repousser les bactéries opportunistes. La production de ces peptides dépend du bon fonctionnement des récepteurs au tryptophane, via l’enzyme mTOR. Or, en présence du virus, cette chaîne est perturbée, ce qui contribue à déséquilibrer davantage les populations bactériennes.

Prevotella n’a pas dit son dernier mot

Ce n’est ni une fausse ni une vraie nouvelle, c’est une hypothèse qui doit faire l’objet de recherches en bonne et due forme pour être confirmée ou infirmée. Les experts interrogés à la hâte par une certaine presse en quête de « fake news » n’avaient pas encore étudié le sujet. Pourquoi alors un tel empressement à tuer dans l’œuf une hypothèse qui a le mérite de soulever des questions intéressantes ? Peut-être que la médecine peine à entrer dans l’ère du collaboratif, comme le fait très bien l’informatique avec l’open-source. A ce jour, si l’implication de Prevotella dans le COVID-19 n’est pas clairement établie, rien ne permet de l’exclure du jeu.

Le séquençage génétique du liquide de lavage bronchoalvéolaire sur plusieurs malades du COVID-19 à un stade avancé a montré une nette prédominance de bactéries anaérobies, et prevotella se trouve en tête de liste. Lanutrition.fr affirme⁽³⁾ que l’étude sur laquelle s’appuie Chakraborty ne fait mention de prevotella à aucun moment. Pourtant, les annexes mentionnent la bactérie à plusieurs reprises et les chiffres sont sans ambigüité.⁽⁴⁾ Les bactéries du genre prevotella sont bien connues dans les infections pulmonaires en général, avec des mécanismes très proches de ce qui est observé dans le COVID-19. Associées à un microbiote appauvri en diversité, elles sont particulièrement représentées chez les patients atteints de mucoviscidose.⁽⁵⁾

Au fait, comment des bactéries anaérobies, qui ne supportent pas l’oxygène, peuvent-elles proliférer dans nos poumons ? Là encore, des hypothèses se dessinent. En lieu et place d’ACE2, la protéine CD147 a été proposée comme nouveau récepteur du SARS-COV-2.⁽⁶⁾ Ce récepteur est déjà connu pour son rôle dans les méningites bactériennes, en permettant aux bactéries de se fixer sur l’endothélium vasculaire, leur permettant de franchir la barrière hémato-encéphalique et d’entrer dans le cerveau.⁽⁷⁾ Mais n’oublions pas que le rôle initial de la protéine CD147 est le modelage de la matrice extracellulaire, qui relie entre elles les cellules d’un même tissu.⁽⁸⁾ Un usage qui peut tout à fait être détourné par des bactéries pour former des biofilms.⁽⁹⁾ En clair, elles peuvent utiliser la matrice extracellulaire de l'hôte (nous) pour organiser leur propre structure, qui les place notamment à l’abri du système immunitaire. Un biofilm qui d’ailleurs ne laisse pas entrer l'oxygène, ce qui permet à des bactéries anaérobies de coloniser l’épithélium alvéolaire.⁽¹⁰⁾ A ce stade, la surproduction de LPS et la tempête de cytokines peuvent commencer.

Une étude prospective qui vient de paraître⁽¹¹⁾ admet que les proportions de Prevotella doivent être surveillées. A ce stade, les chercheurs ignorent si ces proportions augmentent à cause du SARS-COV-2 ou bien, à l’inverse, agissent sur le virus. Plus largement, les bactéries du microbiote et les virus semblent pouvoir se réguler l’un l’autre. Le mucus qui tapisse les muqueuses renferme de nombreux virus, dont le rôle est normalement d’empêcher les bactéries non symbiotiques de s’implanter. C’est le virobiote, dont nous ignorons encore à peu près tout. Le comportement de ces virus pourrait changer en fonction des conditions physiologiques. L’hypothèse d’un SARS-COV-2 bactériophage est-elle totalement impossible ? Des microvirus, capables de traverser les biofilms, ont déjà été détectés au sein de différentes souches de prevotella, et ce aussi bien dans l’intestin que dans les voies respiratoires.⁽¹²⁾

Dernier détail, plusieurs contradicteurs pointent l’absence de récepteur permettant au virus de se fixer sur les bactéries. Or, certains phages utilisent les LPS comme récepteur. Et prevotella, comme la plupart des bactéries gram négatif anaérobies, sont pourvues de LPS. L’affaire est donc loin d’être jugée.

Le COVID-19, une maladie du sang ? Pas sans les bactéries !

La dimension thromboembolique de la maladie est reconnue, c’est-à-dire la formation de caillot de sang et le risque d’obstruction de l’artère pulmonaire. Dans les formes avancées, des anticoagulants à action immédiate comme l'héparine sont administrés. Cependant, cela ne fonctionne pas toujours et peut même entraîner une hémorragie interne.⁽¹³⁾ Certains médecins ont remis en cause l’intubation des patients qui pourrait dans certains cas créer des lésions, et ont préféré des méthodes de ventilation non invasive, comme le CHU de Vannes qui a placé les patients sous oxygène à haut débit.

En fait, les poumons des patients atteints par le COVID ne seraient pas en cause à proprement parler. C’est la capacité des globules rouges à transporter l’oxygène qui serait affectée. D’après les travaux des chercheurs chinois Wenzhong Liu et Hualan Li, des protéines du SARS-COV-2 bloqueraient le métabolisme de l’hème en se liant à la porphyrine, une molécule impliquée dans le transport de l’oxygène.⁽¹⁴⁾

La chloroquine semble d’ailleurs pouvoir empêcher cette liaison de se former.

Sauf que le virus n’est pas le seul à réussir cette prouesse. Des bactéries en sont également capables, et sans surprise, prevotella en fait partie. Il serait plus qu’intéressant de se pencher sur les protéines que la bactérie et le virus ont en commun. C’est documenté, prevotella sait dégrader l’hémoglobine.⁽¹⁵⁾ En tant que bactérie anaérobie, elle a tout intérêt à bloquer le transport de l’oxygène. Qui plus est, la dégradation de l’hémoglobine va aussi libérer le fer, qui est utilisé par la plupart des bactéries pour proliférer.

Mais prevotella ne le fait pas tout le temps. Les protéines intermédiaires de la bactérie séquestrent l’hème depuis le complexe albumine-hème dans des conditions réductrices, lorsque la respiration cellulaire est diminuée.⁽¹⁶⁾ Les bactéries prevotella n'expriment pas les protéines de liaison à l'hème en temps normal, ni même en début d’infection. Aucune protéine de liaison à l'hème n'a été trouvée chez cinq patients à un stade précoce du COVID-19, suggérant que les bactéries en activent l'expression lorsqu’elles commencent à détecter l'oxygène. Selon Charkraborty, ceci est corroboré par les données des métagénomes.⁽¹⁷⁾ Ce qui amène certains scientifiques à considérer que le COVID-19 ne devrait pas être traité comme une pneumonie, mais comme une maladie du sang. A New-York, 80% des patients placés sous respirateur sont décédés.⁽¹⁸⁾ Les Etats-Unis ont validé l’usage d’un appareil de purification du sang, qui permet notamment d’en retirer les cytokines inflammatoires.⁽¹⁹⁾

Qu’elle s’avère finalement fondée ou non, cette hypothèse ne doit pas faire oublier l’importance reconnue et validée du microbiote sur l’efficacité du système immunitaire, aussi bien en prévention que pendant le traitement de toute infection. Un des problèmes de notre temps est que la masse de connaissances disponibles dépasse notre capacité à les exploiter. Nous devons développer d’urgence une science collaborative. Et puis, restons raisonnables : en médecine, c’est comme en amour : ni jamais, ni toujours.

Dimitri JACQUES est psychonutritionniste et journaliste scientifique. Élève du Pr Vincent Castronovo, il se passionne pour l'étude du microbiote et des relations entre esprit et biologie. Il est l'auteur du livre « De l'intestin aux maladies psy ».

Références :

(1) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519895/
(2) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2015.01085/full
(3) https://www.lanutrition.fr/covid-19-la-maladie-est-elle-due-a-la-bacterie-prevotella
(4) https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/02/02/2020.01.24.919183/DC1/embed/media-1.pdf
(5) https://www.theses.fr/2016LYSE1118
(6) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.14.988345v1
(7) https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2014/09/medsci20143010p825/medsci20143010p825.html
(8) https://cancerres.aacrjournals.org/content/77/13_Supplement/1327
(9) https://link.springer.com/article/10.1007/s00430-019-00644-3
(10) https://osf.io/26bne/
(11) https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c03402
(12) https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00908344/document
(13) https://www.cardio-online.fr/Actualites/Revues-de-la-litterature/Traitement-anticoagulant-face-a-une-coagulopathie-induite-par-le-sepsis-chez-les-COVID-severe
(14) https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173/files/21961434.pdf
(15) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1075996406000709
(16) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899475/
(17) https://sanchakblog.wordpress.com/2020/04/06/data-heme-binding-proteins-from-bacteria-in-patients-from-two-studies/
(18) https://www.businessinsider.fr/us/coronavirus-ventilators-some-doctors-try-reduce-use-new-york-death-rate-2020-4
(19) https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-blood-purification-device-treat-covid-19