Histoire du COVID-19 – C5P2 Les intercalations erronées conduisent à des mutations

Les intercalations erronées conduisent à des mutations du virus qui sont réparées par une enzyme spécifique, unique aux SARS-Cov1 et SARS-Cov2 : Un mécanisme optimal de réplication tout fait remarquable serait-il la cause de la paranoïa engendrée par le SARS-Cov2 dans certains milieux informés ?

Retrouvez la partie 1 du chapitre 5 

La réplication des virus à ARN est très vulnérable à un nombre de facteurs dont les enzymes de modification de l'ARN produites par le système immunitaire et les erreurs de copie dues à leur réplicase. L'intercalation d'une base azotée qui ne correspond pas au code génétique de départ a lieu. Ces erreurs arrivent fréquemment puisque le taux d'erreur intrinsèque de leurs réplicases est l'ordre de quelques erreurs par copie du virus, mille fois supérieur à celui des virus à ADN. Cependant, les virus ont développé une batterie de mécanismes pour compenser ce problème et augmenter considérablement la fidélité du processus de réplication de sorte que le taux d'erreur diminue radicalement. De plus de nombreuses mutations sont silencieuses car produisant le même acide aminé ou se produisent dans la partie non codante, ou conduisent à un virus non viable. Mais ces mutations restent immensément fréquentes au court d'une épidémie puisque l'organisme qu'une seule personne infectée peut produire des millions de virions (copies individuelles du virus), chaque cellule infectée de l'organisme en relâchant des centaines, voire des milliers, avant d'éclater ou de rentrer dans un processus apoptotique résultant de l'infection. Seules quelques mutations finissent par engendrer des mutations que l'on appelle « fixées » par ce qu'elles dominent sur le territoire de propagation car bien adaptée à l'hôte et à la contagiosité nécessaire à la survie du virus. Plus l'épidémie se répand et plus les chances d'obtenir des mutations très hautement pathogènes s'accroissent par le fait de la multiplication des individus atteints. Plusieurs mutations concomitantes peuvent être nécessaires pour augmenter certaines caractéristiques infectieuses. Il existe à présent plus d'une centaine de formes du virus par mutations fixées répertoriées ou comme variants* pour le SARS-Cov2 à travers le Monde. Certaines comme celles qui se sont répandues en Europe sont considérablement plus létales que les variants initiaux de Wuhan (certaines souches européennes ayant seraient 270 plus virulentes).

Dans le cas du SARS-Cov-2, l'ARN polymérase est dix fois plus rapide que celle des autres virus à ARN, mais beaucoup moins fidèle engendrant un taux de mutation beaucoup plus élevé. « Elle produit des erreurs qui, si elles n'étaient pas corrigées, mèneraient à une détérioration rapide du virus. En utilisant des médicaments anti-grippaux comme l'Avigan, des chercheurs sont arrivés à lui faire accumuler de nombreuses mutations jusqu'à rendre le génome non fonctionnel. »

Cependant, cette faiblesse est compensée ce qui permet finalement à ce virus d'avoir une vitesse de réplication exceptionnelle sans que cela dégrade l'intégrité de son génome.

Isabelle Imbert chercheur au CNRS étudie le complexe de réplication du SARS Cov depuis 2003 à l’université Aix-Marseille. Elle est une spécialiste des coronavirus et l’équipe dans laquelle elle travaille au Laboratoire Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques  (AFMB) de Marseille a découvert que la principale enzyme de réplication du SARS-CoV de 2003 (l'ARN polymérase) était assistée de deux cofacteurs indispensables (nsp7 et nsp8), c'est-à-dire des protéines participant au complexe de réplication.

«De plus, ces virus possèdent une enzyme exonucléase (la protéine non structurale nsp14) qui assure un "contrôle qualité" sur le génome, afin de corriger les erreurs qui peuvent se produire au cours de la réplication. "Cela explique la grande stabilité de la séquence d’ARN au cours du temps et entre les différentes souches d’une même espèce» nous dit-elle.

« Ce mécanisme apporte aussi des éléments de réponse quant à l’absence d’effet de la ribavirine chez les patients infectés par le SARS-CoV ou le MERS-CoV, alors qu’il s’agit d’un antiviral à large spectre, efficace par exemple contre le virus de l’hépatite C. "Ce médicament s’incorpore dans l’ARN du virus, à la place d’un nucléotide, et perturbe le fonctionnement du virus l'empêchant de se reproduire de façon viable. On parle d’analogue nucléotidique. Mais chez les coronavirus, il est expulsé par l’exonucléase", explique-t-elle encore. » (Source : INSERM)

« Ainsi, pour la première fois, une explication est avancée quant à l’inefficacité de ce médicament contre les coronavirus. Tous les médicament analogues de nucléosides qui fonctionnent sur ce principe en leurrant l'ARN polymérase sont susceptibles d'échouer également.» (Source : Theragora) Il faut noter au passage que le remdésivir de Gilead dont le principe d'action est basé sur le fait que son métabolite actif GS-5734, est analogue de nucléotide, perturbe l'action de l'ARN polymérase et échappe à la correction des erreurs par l'exoribonucléase (Maria L. Agostini et al., « Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease », mBio, vol.9, no 2,‎mars-avril 2018). Du fait de la nécessité d'un dosage élevé et d'un manque certain de spécificité pour l'ARN polymérase virale (voir plus haut) il est également un médicament d'une toxicité avérée en particulier pour les reins.

Cette découverte contribue non seulement au développement de nouvelles stratégies thérapeutique mais révèle que les coronavirus ont acquis eux-mêmes cette fonction de stabilité génomique. En effet l'exonucléase impliquée possède un repliement unique ce qui indique qu'elle n'a pas été acquise par recombinaison avec un autre virus mais développée par les coronavirus au cours de leur évolution. Cette propriété structure/fonction montre que les coronavirus se situent à un des points de bascule de l’évolution pour la stabilité génomique. 

Il semble donc que les voies de la Nature soient tout aussi impénétrables que celles de Dieu. La destruction ou la perturbation de l'habitat de l'espèce mammifère la plus reculée et la plus sauvage, héritière de l'ère des dinosaures, était une première menace comme nous l'avons décrit au chapitre 3. Mais encore plus sûrement le trafic culinaire à grande échelle ainsi que les études universitaire GOF sur les virus qu'elle véhicule, sont autant de facteurs qui ont conduit, ou vont conduire inexorablement, à la libération de virus au potentiel extraordinairement pathogène pour l'espèce humaine. Par sa technologie et son pouvoir de dévastation, l'Homme est devenu l'espèce dominante de la planète bien avant les insectes. Il a proliféré au-delà du raisonnable, pas tant en nombre d'individus mais par son insatiabilité à détruire son environnement. La mise en danger de la planète par un désir de profit confinant à la folie (quel intérêt à mettre à son menu des chauves-souris) finit par déclencher un mécanisme écologique de régulation des espèces proliférantes.