Covid-19 : La bithérapie connue depuis avril 2020 par BigPharma et l’AP-HP. Pourquoi a-t-elle été ignorée ?

ANALYSE : Qui n’a pas entendu parler du Professeur Raoult, de l’hydroxychloroquine (HCQ), des études randomisées comme étant la plus haute preuve en matière de recherche médicale ?  A juste titre, les Français en ont probablement assez car on peut lire tout et son contraire, entendre les experts des plateaux se contredire d’une émission à l’autre.  

En France, le gouvernement a proposé, dans le cadre de la gestion de la crise Covid-19, qu’en cas de symptômes, le citoyen devait prendre du Doliprane. Si les symptômes persistaient au-delà de 24h, il devait appeler le 15. Le gouvernement, dans le cadre de la crise, a aussi instauré des restrictions dans la liberté de prescrire des médecins, ou dans la délivrance de certains médicaments.  Est-ce pour se prémunir d’un risque qu’on a empêché nos médecins, pour la première fois, de ne pas agir dans l’intérêt de leurs patients ? Les motifs invoqués par le Comité Scientifique, le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) ou l’Agence du médicament (ANSM) furent pendant un moment sur la toxicité de cette molécule ou son inefficacité contre la Covid 19 ; leur base étant tout d’abord l’étude retractée de The Lancet ou l’étude britannique Recovery qui n’a pas respecté le protocole proposé par le spécialiste français mondialement reconnu. 

Cette position a surpris plus d’un Français et les médias semblent commencer à questionner ces positions car les comparaisons avec d’autres pays arrivent et permettent avec recul de vérifier que certains pays ont eu une bien meilleure gestion de la crise. Cependant quelques questions subsistent, depuis quand les BigPharma connaissaient l’effet de la bithérapie Raoult ? Est-il correct que l’on ne peut tester qu’une molécule à la fois ? Et pourquoi la position de l’APHP ?

Des débats et des études biaisés et orientés

Les débats et les études se sont focalisés sur un médicament, l’hydroxychloroquine, d’autant plus renforcés par l’affirmation que seule une étude randomisée en double aveugle sur « un produit vs un groupe témoin » valait preuve, opposant ainsi l’empirisme et l’observation du médecin de terrain, allant jusqu’à lui retirer sa liberté de prescrire dans le cadre de la maladie.

Nous rappellerons en premier lieu qu’avec cette dernière affirmation (sur la preuve), on ne sait pas si la tritherapie contre le VIH aurait vu le jour d’autant que les pro-vaccins le promettaient année après année.

En second lieu, nous pouvons observer que les fameuses études randomisées, de par les biais connus (âge, comorbidités) font systématiquement passer des taux de mortalités brutes de groupes  telles que 1428 patients 25.7%, 19.9%, 10% et 12.7% dans l’étude en référence à « aucune différence significative de mortalité entre groupes » après ajustement pour correction statistique par un modèle de Cox.  Dit autrement, la plupart de ces études comparatives quelle que soit la taille de l’échantillon sont systématiquement annihilées par le traitement statistique logiciel pour redresser les biais « d’échantillonnage ». Ainsi, en exploitant les tests statistiques à son avantage, il est possible de masquer le bénéfice de certains traitements.

En troisième lieu, il existe bien des méthodes mathématiques qui permettent, à partir des mesures faites sur des essais combinant deux produits, de retrouver par rétro-ingénierie (retro- ajustement), les effets spécifiques liés à chaque produit individuellement, en plus du résultat clinique de la combinaison des deux produits ..

C’est d’ailleurs ce qu’avait fait dès avril 2020, des chercheurs de Glaxo, un des Big Pharma, dans une étude sur les données disponibles de l’essai du Pr Raoult, sur la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine (AZM) avec un résultat sans appel.

« L’azithromycine permet de réduire considérablement la dose minimale d’hydroxychloroquine pour avoir un effet raisonnable. » Nous reviendrons sur les actions de l’azithromycine.

En effet si l’hydroxychloroquine est un bon antiviral, avec une durée de vie conséquente, il apparait que sa concentration dans le sang, pour un même traitement varie beaucoup de patient à patient. (Note 1)

Ceci est confirmé par des chercheurs français récemment dans une étude qui conclut :

« …La co-administration synergique azithromycine / hydroxychloroquine doit être envisagée de manière rationnelle, ce qui permet de réduire la concentration minimale d'hydroxychloroquine pour annuler la charge SARS-CoV-2 de 29 fois. Enfin, le moment auquel l'hydroxychloroquine est initiée dans l'évolution de la maladie est également un autre problème, comme le soulignent les difficultés à atteindre l'état d'équilibre intracellulaire dans les modèles prédictifs.  Pour conclure, la prédiction du régime d'hydroxychloroquine efficace pour traiter le patient infecté par le SRAS-CoV-2 est vouée à l'échec en raison des incertitudes liées au manque de fiabilité du modèle (…) et à la faiblesse des modèles pharmacocinétique physiologique utilisés qui ne reflétaient pas complexité de l'hydroxychloroquine au niveau cible intracellulaire. »

Des études qui se terminent par « on ne peut pas conclure »

La variabilité de la concentration en HCQ de patient à patient expliquerait que les 2 essais clés Recovery et Discovery se terminent de manière non conclusive.

Les investigateurs de l’essai Recovery affirment avoir la dose HCQ qui permettait à coup sûr d’avoir un niveau suffisant dans le sang couvrant une grande variabilité inter-patients.  Le problème est que cette dose est très élévée (2400mg le premier jour et 9600mg sur 10 jours).  Cette dose n'est pas sans rappeler l'étude brésilienne Borba qui a mené les chercheurs sur le banc des accusés car 11 personnes sont décédées probablement par overdose. 

Dans Discovery, la dose administrée est nettement plus faible, donc une grande partie des patients n’auront pas une quantité suffisante dans le sang malgré la durée de vie de HCQ

Cependant il est à noter qu’autant GLAXO que les 2 chercheurs de l’Inserm disent :

« en combinant HCQ avec AZM on peut diminuer considérablement la dose HCQ tout en gardant une efficacité forte ».

Ce point de variabilité de HCQ dans le sang se relie évidemment avec l’effet secondaire cardiaque.  A trop haute dose comme dans Recovery, personne ne nie le risque d’arythmie cardiaque.

Des médecins taïwanais, dans une étude qui utilise la bithérapie (HCQ et AZM), confirment que l’arythmie cardiaque ne dépend pas tant du mélange des médicaments, mais du patient et de ses comorbidités.

« Qu’il faille exclure quelques patients du traitement HCQ est probable, mais plus pour leur état que l’effet réel de l’HCQ. »

Un point qui ne manquera pas de surprendre est  la problématique cardiaque de l’usage de l’HCQ seule et de l’allongement de l’intervalle QTc (une mesure effectuée sur un électrocardiogramme évaluant certaines des propriétés électriques du cœur) dans l’usage de la bithérapie ne soient pas un problème avant la Covid 19 (section 4 et 5) ; que ce problème potentiel touche une population très particulière (section 6) ; et que les études pour la prévention de cette problématique cardiaque  définissent très bien les critères d’exclusion au traitement de ces patients à comorbidités spécifiques  ( section 5 et l’étude sur les manifestations cardiovasculaires et considérations thérapeutiques dans le Covid-19).  Par ailleurs, la dernière étude en date conclut que très souvent (majoritairement) la combinaison HCQ + AZM était complétée par d'autres médications qui augmentent tout autant  QTc et qu'in fine la modification de QTc n'a aucune incidence sur le taux de mortalité et qu'aucune arythmie ventriculaire n'a eu lieu.

De la monothérapie à la trithérapie

Que la thérapie puisse être améliorée en ajoutant à une étape précise du traitement contre le virus une autre molécule a déjà été établi, et des chercheurs ont montré que le zinc était un complément de l’hydroxychloroquine pour empêcher la protéine Spike du virus de s’accrocher pour permettre au virus d'entrer dans la cellule. (Note 2)

De même plusieurs études montrent que l’utilisation d’un inhibiteur de la protéase TMPRSS2, nécessaire au clivage de la protéine Spike S en deux S1 et S2 , restitue à l’HCQ son efficacité antivirale complète.  Il est à préciser que cette protéase joue contre l’efficacité de l’HCQ en particulier dans le système respiratoire nasal et les bronches

Cependant la combinaison ayant le plus d'impact est celle de l’azithromycine avec l’hydroxychloroquine, le premier médicament permettant un dosage efficace de l’HCQ couvrant à la fois la variabilité de sa concentration sanguine inter-patients tout en restant en deçà de sa zone toxique et en deçà de ses risques cardiaques connus depuis longtemps.

En plus de son action naturelle antibactérienne, l’azithromycine est un agent régulateur immunitaire (comme l’HCQ), ce qui est connu depuis longtemps. Ce qui fait de cette combinaison un bon agent « anti-cytokines » en phase évolutive de la maladie.

Cependant il apparait aussi que l’action AZM intervient également au niveau antiviral initial.

De nombreuses études, sur cette constatation, ont avancé différentes explications (note 3). Cela va de :

«  L’AZM protège « l’épithélium des bronches indépendamment de son activité antibactérienne »

« L’AZM accélère la réponse antivirale et/ou diminue l’action de protéinases »

«  L’AZM supprime les cellules séniles (de manière plus explicite, cela traite le fonctionnement incorrectement causé par l’âge) qui de par leur mauvais fonctionnement entrainent les tempêtes de cytokines »

« L’AZM engage avec l’HCQ (et le zinc) des réactions chimiques qui conduisent à un meilleur blocage du clivage de la protéine Spike S (furine) et donc à un meilleur blocage très précoce de la réplication du virus »

Quelle que soit l’explication scientifique, l’azithromycine est un élément clé de la bithérapie HCQ-AZM.

Cette information est reconnue scientifiquement depuis longtemps. Les autorités scientifiques françaises ne pouvaient ignorer et connaissaient donc très tôt ces points comme le confirme l’étude randomisée du 5 mai 2020 :

L’efficacité de l’HCQ en traitement précoce est confirmée en données brutes

« le ratio de survie sans transfert aux soins intensifs à 21 jours était de 80 % dans le groupe avec traitement, comparativement à 75 % dans le groupe témoin (rapport de risque 0,8, intervalle de confiance de 95 % de 0,4 à 1,5 (fig 2) »

« Au jour 21, 79 % des patients du groupe traité avaient été sevrés d’oxygène, comparativement à 74 % dans le groupe témoin (risque relatif 1,1, intervalle de confiance de 95 % de 0,9 à 1,3) »

Quant à l’efficacité de l’association HCQ + ATZ et à la charge virale, on peut lire :

« Notre étude n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité de l’association de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine »

Tout en notant

« Aucun des 15 patients ayant reçu une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine n’a été transféré aux soins intensifs et aucun n’est mort »

« Nous n’avons pas vérifié les résultats par des tests PCR après traitement dans cette étude et nous ne pouvons donc pas parvenir à une conclusion sur son efficacité potentielle pour diminuer la charge virale »

Quant aux effets cardiaques

« Nous ne pouvons exclure la possibilité que les effets cardiaques attribués à l’hydroxychloroquine n’aient pas été causés par la Covid-19 surtout, car les électrocardiogrammes n’étaient pas disponibles pendant le suivi dans le groupe témoin »

Pour ceux qui connaissent l’affinité de la langue française pour les métaphores et les litotes, « tout est dit ».

On peut raisonnablement faire l’hypothèse que début mai les autorités scientifiques connaissaient l’efficacité de la combinaison HCQ + AZM.

Enfin, concernant justement l’effet de l’hydroxychloroquine sur le cœur, une étude récente montre, outre la réduction de moitié de la mortalité chez les patients sévères sous HCQ, que la molécule a au contraire un effet bénéfique sur les lésions cardiaques à l’admission  avec une forte diminution de mortalité chez les patients de ce type en atténuant les blessures cardiaques.

L’histoire se répète

Si comme pour le VIH, le vaccin n’arrive jamais, une trithérapie « HCQ et AZM et Zn » est disponible et efficace, autant en phase précoce pour bloquer le virus qu’en phase intermédiaire pour limiter les tempêtes de cytokines.

Il n’est pas trop tard pour « regretter » cette bataille « monothérapie contre monothérapie » stérile et « politique ». Cette stratégie, comme nous l’avons souligné, non seulement manque sa cible, c.à.d. « la bonne thérapie », mais a un fondement scientifique erroné. On peut tout à fait évaluer les effets individuels des produits dans un essai à 2 ou 3 produits si les bonnes mesures sont faites.

Les décisions politiques ont ignoré les vraies données scientifiques d’études françaises que le Comité Scientifique ne pouvait pas ne pas connaitre, au profit des résultats d’études manquant de rigueur méthodologique ou carrément frauduleuses, et les expériences des médecins de terrain et ce depuis avril ou mai 2020.

Note 1

https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/cts.12797
https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa691/5849325
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4630115/ ;  https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/1150962 )

Note 2

https://www.prnewswire.com/news-releases/newly-published-outpatient-study-finds-that-early-use-of-zinc-hydroxychloroquine-and-azithromycin-is-associated-with-less-hospitalizations-and-death-301094237.html 
https://www.preprints.org/manuscript/202007.0025/v1
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720306435
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.02.20080036v1

Note 3

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.008631v1.full.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167302/

https://www.healtheuropa.eu/azithromycinh-prevent-nhs-workers-developing-covid-19/99271/

https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-evidence-for-use-of-macrolide-antobiotics-for-treatmetnof-covid-19/

https://chemrxiv.org/articles/Energetics_Based_Modeling_of_Hydroxychloroquine_and_Azithromycin_Binding_to_the_SARS-CoV-2_Spike_S_Protein_-_ACE2_Complex/12015792