Covid-19 : la République Tchèque autorise l’ivermectine, et la France ?

Le 3 mars 2021, l’Institut national de contrôle des médicaments publie une autorisation temporaire de la distribution (autorisation de mise sur le marché temporaire), la distribution et l’utilisation du médicament non enregistré HUVEMEC 3 mg en comprimés, contenant la substance active ivermectine. Des informations sur la RTU (recommandation temporaire d'utilisation) ont été publiées sur au journal officiel. Le texte intégral de la décision est disponible sur le site web du Ministère de la Santé :

Décision du 3 mars 2021 du ministre de la Santé

Le ministère de la Santé (ci-après appelé « ministère ») représentant l’autorité administrative compétente de la loi n° 378/2007, sur les médicaments et sur les modifications apportées à certaines lois connexes (la Loi sur les médicaments), telle que modifiée (ci-après appelée la « Loi sur les médicaments ») a décidé de la mesure suivante:

Afin de protéger la santé publique dans le cadre de la pandémie mondiale en cours COVID-19 maladie, causée par la propagation du SRAS-CoV-2 virus, afin d’assurer la disponibilité de médicaments importants pour la fourniture de soins de santé ministère conformément au § 8 paragraphe 6 de la Loi sur les produits pharmaceutiques.

Détail de la décision sur l’ivermectine (nom du médicament HUVEMEC)

Elle permet temporairement la distribution, l’approvisionnement et l’utilisation du médicament humain non enregistré HUVEMEC 3 mg en comprimés, fabriqués par le laboratoire Huvepharma en Bulgarie contenant la substance active ivermectine (ci-après « HUVEMEC médicament »).

• Quantité : 5 000 paquets de 10x3 mg et 5 000 paquets de 30x3 mg
• La distribution de médicaments HUVEMEC est soumise à une prescription médicale.
• HUVEMEC n’est utilisé que chez les patients hospitalisés de plus de 18 ans, à condition que des données très limitées soient prises en compte pour l’efficacité dans l’indication du traitement du COVID-19.
• En raison du risque de tératogénicité, le HUVEMEC ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Pendant le traitement par HUVEMEC, la fonction hépatique doit être surveillée avant et après le traitement.
• Posologie : le régime à une dose de 0,2 mg /kg/jour administré les jours 1, 3 et 5 et une dose quotidienne maximale de 24 mg ont été évalués comme sûrs et les plus appropriés.
• Le HUVEMEC peut être administré à l’hôpital .

Précaution d’usage et de prescription

La décision porte aussi des mentions à l’attention des médecins qui décide d’administrer le médicament. Ils doivent :

• être conscients des avantages et des risques possibles de ce traitement (des sources d’information sont données, par exemple, dans la justification de cette mesure).
• informer le patient qu’il sera traité avec un médicament non enregistré et l’informer des avantages et des risques du traitement,
• signaler les effets indésirables qui se produisent dans le cadre de l’administration du médicament HUVEMEC, via l’interface web de l’Institut d’État pour le contrôle des médicaments: www.sukl.cz - Déclaration des effets indésirables présumés au médicament.

Sur la distribution

Le médicament HUVEMEC est distribué par l’intermédiaire d’un distributeur agréé à la pharmacie de l’hôpital universitaire de Saint-Anny v Brně (ci-après appelé la « pharmacie de coordination »). La pharmacie de coordination:

• peut fournir le produit aux pharmacies hospitalières d’autres fournisseurs de soins de santé hospitalisés,
• est tenue d’informer l’Institut des livraisons aux établissements médicaux au plus tard 48 heures à l’adresse marketreport@sukl.cz indiquant la date, le nombre de colis, le lot et l’installation médicale à laquelle le médicament HUVEMEC a été livré.

Cette mesure est en effet jusqu’au 31 août 2021.

Justification de la décision

Le 2 mars 2021, le Ministère a demandé un avis d’expert à l’Institut d’État pour le contrôle des drogues (ci-après appelé « Institut ») conformément à l’article 8 (6) de la Loi sur les médicaments concernant l’autorisation temporaire de distribution, de distribution et d’utilisation de médicaments avec la substance active ivermectine pour le traitement des patients atteints de COVID-19.

Le 3 mars 2021, le Ministère a reçu un avis d’expert de l’Institut daté du 3 mars 2021, (dossier no. Sukl62052 / 2021) dans la question demandée (ci-après appelé « l’avis de l’Institut »). L’Institut a déclaré que

• la substance active ivermectine était à l’origine destinée au traitement des maladies parasitaires chez l’homme (filariose, gale, strongyloidiasis, onchocerciasis) et chez les animaux.
• les médicaments contenant de l’ivermectine sous forme orale de dosage sont autorisés sous plusieurs noms dans plusieurs pays de l’UE et de l’EEE. L’ivermectine n’est homologuée pour le traitement du COVID-19 dans aucun pays, son utilisation d’urgence en Slovaquie est actuellement approuvée(comprimés Ivermex  4 x 3 mg,  comprimés d’ermétine  10x 3 mg et comprimés ivermectine USP  Iver-John 6 comprimés, 100 x 6 mg).
• en raison de son bon profil d’innocuité, un effet clinique potentiel, bien que solidement non corroboré, dans le traitement du COVID-19, l’ivermectine représente une alternative possible dans le traitement des patients hospitalisés avec COVID-19.
• l’utilisation de l’ivermectine a également été largement introduite au Pérou, où une diminution de la mortalité due au COVID-19 a été observée après l’introduction d’une utilisation généralisée de l’ivermectine (toutefois, il s’agit d’une corrélation indirecte, que l’Institut a rapportée pour compléter l’information).

L’institut a déclaré que la recommandation pour l’utilisation de médicaments contenant la substance active ivermectin pour le traitement du COVID-19 est basée principalement sur l’hypothèse d’une réduction possible du taux d’hospitalisation et l’amélioration des symptômes cliniques chez les patients âgés de plus de 18 ans. L’effet potentiel sur l’amélioration du cours de COVID-19 est basé sur un certain nombre d’études cliniques publiées, cependant, beaucoup de ces études n’atteignent pas le niveau requis de médecine fondée sur des preuves.

L’Institut a ajouté qu’en raison du profil de sécurité favorable et de l’absence d’autres alternatives thérapeutiques, il est plus approprié d’autoriser l’utilisation d’un médicament non enregistré dans des conditions contrôlées et ainsi d’empêcher l’utilisation imprudente de l’ivermectine obtenue sur le marché noir ou en utilisant des produits vétérinaires inappropriés ou des formes posologiques (crème, pâte).

L’Institut a recommandé, après avoir évalué les risques et les avantages potentiels du traitement, de limiter l’utilisation aux patients hospitalisés de plus de 18 ans, à condition que les données d’efficacité très limitées soient prises en compte dans l’indication du traitement COVID-19 et considèrent que 0,2 mg/kg est le plus approprié. / jour administré les jours 1, 3 et 5 et une dose quotidienne maximale de 24 mg. L’Institut a estimé que ce dosage était à l’abri des schémas posraptiques possibles.

En raison du fait que le médicament HUVEMEC est enregistré dans un État membre de l’UE, l’Institut estime que la qualité de ce médicament est suffisamment documentée. Le carton extérieur de HUVEMEC et le dépliant fourni dans le paquet sont dans la langue d’origine (bulgare).

Le patient doit être informé qu’il est traité avec un médicament non enregistré qui n’est pas utilisé conformément à l’autorisation de mise sur le marché et qui sera conscient de ses avantages et de ses risques. Le fournisseur de soins de santé qui décide d’administrer le HUVEMEC au patient doit être informé des avantages et des risques potentiels de ce traitement.

Le reste de la décision reprend les éléments produits et la littérature

• Résumé des caractéristiques du produit (SmPC) IVERMECTIN SUBSTIPHARM 3 mg, comprimés, (utilisé comme modèle du smpc le plus récent du médicament avec la substance active ivermectine).
• Lignes directrices COVID-19 sur le traitement des NIH (National Institute of Health), Ivermectine.
• IDSA (Infections Diseases Society of America), Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19, Reccomendations  18 - 19: ivermectin vs no ivermectin for hospital patients and outpatients outside the context of clinical trial.
• Prépublication : Dr Hill et coll., Méta-analyse d’essais randomisés d’ivermectine pour traiter l’infection par le SRAS-CoV-2.
• FLCCC Alliance (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance): Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19.
• FLCCC Alliance (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance): MATH + Hospital Treatment Protocol for COVID-19, Version 8, 12. 1. 2021.
• L’ivermectine est efficace pour covid-19 : méta-analyse  en temps réel de 42 études, Analyse covid, 26 novembre 2020 (Version 37, 27 février 2021) https://ivmmeta.com/
• Avis interdisciplinaire de ČSARIM, ČSIM, SIL, ČPFS ČLS JEP et SPL, 25. 2. 2021, https://www.infekce.cz/zprava21-13.htm.
• Communiqué de presse Slovaquie : Le ministre de la Santé autorise la poursuite de l’importation de médicaments pour le traitement covid-19.
• Communiqué de presse Slovaquie Le Ministère de la Santé a approuvé l’utilisation du médicament Ivermectin, 27 janvier 2021.

L’Institut a recommandé au Ministère d’indiquer ce qui suit dans les conditions de la décision :

• la fonction hépatique doit être surveillée avant et après le traitement par HUVEMEC,
• en raison du risque de tératgénicité chez les femmes enceintes,
• ne pas utiliser chez les enfants de moins de 18 ans,
• l’obligation pour les médecins de signaler tous les effets indésirables conformément à l’article 93b (1) de la Loi sur les médicaments qui se produisent dans le cadre de l’administration du médicament non enregistré concerné, de la même manière que dans l’article 93b (1) de la Loi sur les médicaments(c’est-à-dire  via l’interface web SÚKL: www.sukl.cz - Rapport pour SÚKL / Rapport des effets indésirables présumés d’un médicament).

HUVEMEC doit être acheté par l’intermédiaire d’une pharmacie de coordination, qui peut fournir le médicament aux pharmacies hospitalières d’autres fournisseurs de soins de santé opérant des établissements de soins de santé hospitalisés.

L’Institut a recommandé que le Ministère stipule l’obligation de la pharmacie de coordination d’informer l’Institut des livraisons aux établissements médicaux au plus tard 48 heures à marketreport@sukl.cz indiquant la date, le nombre de colis, le lot et l’installation médicale à laquelle le médicament HUVEMEC a été livré.

L’institut a déclaré que la distribution du médicament HUVEMEC est soumise à une prescription médicale.

L’Institut a ajouté que les études précliniques n’indiquent pas que l’ivermectine affecte de façon significative le CYP3A4 ou d’autres enzymes CYP (2D6, 2C9, IA2 et 2E1) et qu’aucune interaction médicamenteuse majeure n’est donc prévue. Dans le même temps, il n’a pas d’informations sur les interactions possibles des médicaments contenant de l’ivermectine avec d’autres médicaments utilisés pour traiter covid-19 (Veklury, Fortecortin, Dexaméthasone Krka) lorsqu’il est administré ensemble.

L’Institut propose que le Ministère, dans sa décision, autorise l’utilisation du médicament HUVEMEC pour le traitement du COVID-19 chez les patients adultes hospitalisés, à condition que le traitement soit commencé dès que possible après son admission à l’hôpital.

Les restrictions à l’utilisation du HUVEMEC uniquement chez les patients hospitalisés nécessitent une surveillance de la sécurité.

Dans la conclusion de son avis, l’Institut a déclaré qu’en raison du fait qu’il s’agit d’un médicament qui n’a pas d’alternative sur le marché tchèque et de la fourniture d’un médicament pour le traitement de soutien d’une affection grave, l’Institut accepte d’accorder une exemption HUVEMEC, sous réserve des conditions ci-dessus et considérant un avantage ambigu pour les patients hospitalisés atteints d’une infection confirmée par le SRAS-CoV-2, à condition que les données limitées sur l’efficacité soient prises en compte dans l’indication et la dose en question. À l’exception des différences susmentionnées, les dispositions de la Loi sur les médicaments doivent être respectées lors de la manipulation de ce médicament.

Après avoir évalué les documents professionnels et pris en compte l’avis de l’Institut, le Ministère déclare ce qui suit :

En ce qui concerne l’apparition du COVID-19 causé par le coronavirus SARS-CoV-2, la disponibilité du médicament HUVEMEC devrait être assurée pour les patients en République tchèque afin de raccourcir le séjour à l’hôpital.

Les conditions et obligations énoncées dans l’énoncé des mesures ont été fixées par le Ministère sur la base des recommandations énoncées dans l’avis de l’Institut afin d’assurer la sécurité du HUVEMEC, en particulier parce que ce médicament n’est enregistré dans aucun pays dans l’indication lors de l’utilisation. Par conséquent, les médecins sont tenus de signaler tout effet indésirable à l’Institut dans le cadre de l’administration du HUVEMEC.

En raison du fait qu’il s’agit d’un médicament qui n’a pas d’alternative sur le marché en République tchèque et de la fourniture d’un médicament pour le traitement d’une affection grave, le Ministère autorise temporairement la distribution, la distribution et l’utilisation du HUVEMEC conformément aux conditions susmentionnées, au plus tard le 31 août 2021, ce qui correspond à la date d’expiration des paquets autorisés par cette mesure. Lors du traitement du HUVEMEC, les dispositions pertinentes de la Loi sur les produits pharmaceutiques doivent être respectées.

Le document est signé electroniquement par le  Dr. Jan Blatny, Ph.D. Ministre de la Santé

Il aura donc fallu quelques jours pour une revue complète de la littérature et des experiences faites dans d’autres pays pour que la république Tchèque donne une RTU pour l’ivermectine.  Rappelons qu’en France Me Teissedre a saisi les autorités juridiques en novembre puis le Conseil d’Etat le 25 janvier 2021 pour faire une demande de RTU pour ce même médicament.  Pour couronner le tout, l’ANSM a répondu cette semaine à Me Teissedre qu’il donnerait une réponse sur la faisabilité d’une RTU avant la fin du mois de mars. Nos voisins européens auront donc été plus rapides à dégainer.   

Rappelons que le remdesivir, traitement aux effets secondaires connus autorisé en mars 2020 puis déconseillé par l’OMS en octobre 2020, avait visiblement fait l’objet d’une demande d’accéleration du Directeur Général de la Santé Jerome Salomon avec l’assistance du Pr Yazdanpanah membre du Conseil Scientifique et du Pr Lina pour éviter des pertes de chances aux patients. De son côté le Bamlanivibab a reçu un coup de pouce de l’ANSM. 

En France, l’ANSM peut donc prendre des décisions rapidement comme en témoigne l'ATU "donnée" pour le traitement par anticorps monoclonaux par le laboratoire Eli Lilly.  Est-ce quand elle le désire ou bien quand elle y est conviée ?